[發明專利]一種天然多種形態砷的提取液組合物的應用

有效

• 申請號: 201410003136.8
• 申請日: 2014-01-02
• 公開（公告）號: CN103768583A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 張景紅;楊禮
• 申請（專利權）人: 華僑大學
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;A61K38/21;A61K38/19;A61K33/36;A61P35/00;A61P31/20;A61P31/18
• 代理公司: 泉州市文華專利代理有限公司 35205
• 代理人: 陳智海

【技術領域】

本發明涉及一種天然多種形態砷的提取液組合物的應用。

【背景技術】

腫瘤是威脅人類健康的最常見惡性腫瘤，盡管放化療和手術方法不斷進展，但是病死率仍然較高。例如，作為常見類型非小細胞肺癌(non-small?cell?lung?cancer,NSCLC)總的5年生存率仍不足15%。基于腫瘤干細胞(cancer?stem?cells,CSC)學說認為，具有自我更新和無限增殖能力的腫癌干細胞是腫癌發生和復發的“根源”（公開文獻為：楊明.納米雄黃對肺癌和肝癌細胞及其腫瘤干細胞的凋亡誘導作用.[D].蘭州大學博士學位論文：蘭州.2010,P10～15）。為此，針對抑制腫癌干細胞的藥物篩選策略，將是目前腫癌治療的一條新途徑。

隨著研究的深入，砷劑（包括As₂O₃和雄黃）又重新受到關注，一度因為毒性較大而不被重用As₂O₃，被發現可以通過降低癌蛋白PML水平來消除白血病干細胞LICs，其可能通過消除LICs治愈包括粒系統、淋巴系統的惡性腫瘤（公開文獻為：Zhang?XW,Yan?XJ,Zhou?ZR,et?al.Arsenic?Trioxide?Controls?the?Fate?of?the?PML-RAR?Oncoprotein?by?Directly?Binding?PML.Science[J],2010,328:240-243），最近也發現，納米雄黃可以有效誘導肺癌和肝癌干細胞發生凋亡。與As₂O₃相比，天然砷劑具有資源豐富、價格低廉、可以口服使用等特點，但是在多靶點、抑制腫瘤干細胞的效應、范圍以及作用廣度上，As₂O₃都表現出了更強的藥物效應。這一差距，也引發國內有關學者，針對天然砷劑的藥效物質是粗糙的原粉還是體內代謝砷的爭論。現代分析證明：砷在動物體內的代謝產物，可能存在多種砷代謝物種，包括：iAsIII、iAsV、MMAV、DMAV等（公開文獻如下：許琚輝，王洪瑋，崔蓉等.雄黃及含雄黃中成藥中砷的形態分析[J].藥物分析雜志，2007，27(3):395～396；張景紅,李紅玉.高效毛細管電泳法測定雄黃微生物炮制液中砷形態成分[J].時珍國醫國藥，2011.22（2）：409～410），為此，利用現代生物技術，體外仿生代謝天然砷礦粉，產生多種與體內代謝相同或不同的形態的天然可溶解砷，組成組合物，代替價格昂貴，臨床使用肝腎毒性加大，難以普及的三氧化二砷注射液，作為現有一線抗癌砷劑三氧化二砷的補充或替代品，將是天然砷劑研究的一個重要方向。

本發明人課題組的研究發現，海洋微生物代謝并溶解的各種形態砷，其在動物組織中砷蓄積毒性大幅度降低，在動物體內幾乎沒有分布（公開文獻如下：張景紅，樊秦，李紅玉.雄黃及微生物炮制液砷形態和毒性分析[J].中藥材，2010，11(5):283-285）。與此同時，體內外藥理活性試驗表明，海洋微生物多形態代砷化合物，不僅可以誘導多藥耐藥白血病細胞凋亡，而且可以下調MDR1/P-gp耐藥基因，達到其逆轉多藥耐藥的作用（公開文獻如下：張景紅,李紅玉.雄黃微生物提取液對K562/ADM細胞P-pg蛋白和MDRI基因表達的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2009，14(8):855～861）。而且更重要的是，其誘導效應強于同類砷劑亞砷酸。所以，亞砷酸（As₂O₃在水中溶解的主要形式）并非是逆轉腫瘤多藥耐藥作用的唯一活性物質，從天然礦物資源中開發多種形態的代謝砷作為As₂O₃的重要補充，將是極有應用前景的藥物開發方向。