[發明專利]卡泊三醇β-環糊精包合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201410001784.X
• 申請日: 2014-01-02
• 公開（公告）號: CN103705941A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 周越強;汪亞萍;陳玉蘭
• 申請（專利權）人: 江蘇圣寶羅藥業有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/593;A61P17/06;A61P37/08
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技術領域：

本發明涉及卡泊三醇的β-環糊精包合物。本發明還涉及所述卡泊三醇包合物及其制劑的制備方法。

背景技術：

卡泊三醇，是維生素D3體內活性代謝產物骨化三醇的類似物，具有抑制角朊細胞增值及誘導其分化的作用。尤其適用于銀屑病的治療。

一方面：上市制劑規格為0.005％，在卡泊三醇制劑制備過程中，由于其規格濃度極低，屬微量，若采用國內常規設備生產，常有含量不均勻現象發生。急需通過工藝技術手段提高含量均勻性。

另外一方面：卡泊三醇易降解，高溫、高濕、光照條件下尤其容易分解、對酸堿極其敏感。含卡泊三醇的外用制劑在保質期內主藥含量下降較快，影響產品的穩定性。因此通過改變卡泊三醇的理化性質解決其易分解問題，是保證卡泊三醇制劑穩定性的關鍵技術。

發明內容：

本發明的目的是提供一種含量均勻度較好、化學穩定性較高的卡泊三醇制劑。為達到上述目的，本發明以β-環糊精為主體分子、卡泊三醇為客體分子，采用分子包合技術，將卡泊三醇分子包合在β-環糊精分子的空腔內形成分子包合物，并用此包合物制成外用制劑。包合物中卡泊三醇含量范圍在4.5％～21％。

β-環糊精為環狀低聚糖化合物，具有環狀結構，其立體結構是上窄下寬兩端開口環狀中空圓桶形。β-環糊精可將一些分子量大小適宜的藥物包合入其環狀結構中，形成包合物。從而起到：通過改變藥物的理化性質，達到提高藥物的穩定性目的。通過提高藥物的比重，從而大幅度提高制劑的含量均勻性。

本發明所述的卡泊三醇β-環糊精包合物，所述卡泊三醇包括無水卡泊三醇以及卡泊三醇水合物。

本發明提供的卡泊三醇β-環糊精包合物可以制備治療變態反應性、紅斑鱗屑性皮膚病的藥物。

卡泊三醇β-環糊精包合物與未包合的卡泊三醇比較具有以下優點：

1、卡泊三醇包合物穩定性提高

將卡泊三醇和卡泊三醇β-環糊精包合物分別經影響因素：高溫、高濕、光照試驗，考察10天后發現：卡泊三醇包合物穩定性明顯提高。

2、采用卡泊三醇包合物的制劑穩定性提高

將卡泊三醇和卡泊三醇β-環糊精包合物分別制成軟膏制劑，按藥典要求(高溫30士2℃、濕度65％±5％)進行加速試驗，考察6個月后發現：卡泊三醇包合物制成的制劑穩定性明顯提高。

3、采用卡泊三醇包合物的制劑含量均勻性顯著提高

臨床對制劑的濃度要求為0.005％，在卡泊三醇制劑制備過程中，由于其規格濃度極低，屬微量，若采用國內常規設備生產，常有含量不均勻現象發生。采用含量為5％的卡泊三醇包合物，其濃度要求提高到0.1％，用量提高了20倍，大幅度提高了制劑混勻的效率和質量。

4、解決聯合用藥的相容性問題。

另外據專利藥物組合物，專利號00807667.7提示，卡泊三醇和二丙酸倍他米松由于各自的最佳穩定pH值不一致，兩者不相容。采用卡泊三醇包合物與二丙酸倍他米松聯用，解決了pH不相容問題。

具體實施方式：

下面非限制性的例舉了本發明涉及的部分實施例。

實施例1：制備方法如下

一、配制0.3mol／L卡泊三醇乙醇溶液；

二、配制0.012mol／Lβ-環糊精水溶液

三、將1體積的上述卡泊三醇乙醇溶液加入15體積的上述β-環糊精水溶液中，30℃攪拌2h進行包合。

四、冰水浴冷卻至0℃，攪拌4h，濾出固體物。用乙醇洗滌后60℃減壓干燥8小時，得卡泊三醇β-環糊精包合物，外觀為白色固體。

對卡泊三醇β-環糊精包合物進行含量和有關物質的檢測，檢測方法如下，檢測結果見表1。

1、卡泊三醇含量

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水(50∶50)為流動相，流速1ml／min，檢測波長為264nm。

2、卡泊三醇有關物質

十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈：甲醇：0.01mol／L磷酸鹽緩沖液(取適量0.01mol／L磷酸氫二銨緩沖液，用磷酸調節pH值至6.0)=20∶50∶30為流動相，檢測波長為264nm。卡泊三醇、5,6-反式卡泊三醇以及24-表卡泊三醇各峰之間的分離度應符合規定。

實施例2：制備方法如下：

一、配制0.3mol／L卡泊三醇乙醇溶液；

二、配制0.013mol／Lβ-β-環糊精水溶液

三、將1體積的上述卡泊三醇乙醇溶液加入16體積的上述β-β-環糊精水溶液中，35℃攪拌2h進行包合。