[發明專利]2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備方法

有效

• 申請號: 201410001738.X
• 申請日: 2014-01-03
• 公開（公告）號: CN103772276A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 王紹杰;范超;李兆林;陳紹磊
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學;寧夏康亞藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)制備6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮：

以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉為原料，經氨基保護處理制備3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酸，經傅克-?；磻苽銷-保護基團-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉酮，再經脫保護處理制備中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮；

2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備：

以中間體6-甲氧基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-喹啉酮為原料，經N-烴化、水解、縮合反應制備所述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸；

所述保護基團為對甲苯磺酰基、芐基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，鄰苯二甲?；蛉郊谆?/p>

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酸的步驟包括：

將所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉和保護基團供源和第一催化劑按照摩爾比1∶1～3∶0.3～3比加入到第一溶劑中，0～100℃反應15min～3h，反應終止后，調節反應體系pH至0.8～1.2，加入第一有機溶劑萃取，干燥脫溶劑后獲得所述3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酸，

所述第一催化劑為無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺和甲酸的一種或多種；優選地，所述催化劑的用量為3-(4-保護基團)丙酸鈉和催化劑的摩爾比為1∶0.5～3；

所述第一溶劑為水、吡啶、甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇，優選地所述第一溶劑的用量為3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉與第一溶劑的比例為1∶3～8(m／v)；

所述第一有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷；

所述保護基團提供者為對甲苯磺酰氯、氯芐，溴芐，二碳酸二叔丁酯，芐氧羰基氯，鄰苯二甲酰氯或三苯甲基氯。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備N-保護基團-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉酮的步驟包括：

先以所述3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酸為原料制備3-(N-保護集團-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯；

再以3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯為原料制備所述N-保護基團-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉酮。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，制備所述3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的步驟包括：

將3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酸、氯化亞砜和N，N-二甲基甲酰胺按摩爾比1∶1～3∶0.01～0.5比例加入到第二有機溶劑中于30～50℃下攪拌反應3h～9h，反應終止后，冷卻獲得所述3-(N-對甲苯磺?；?4-甲氧基苯胺基)丙酰氯，

所述第二有機溶劑為二氯甲烷和或三氯甲烷，優選地所述第二溶劑的用量為3-(N-對甲苯磺?；?4-甲氧基苯胺基)丙酸∶二氯甲烷=1∶3～8(m／v)。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，制備所述N-保護基團-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉酮的步驟包括：

將所述3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯、第二催化劑和第三有機溶劑混合，在-10～25℃，優選的溫度為-5～0℃下反應20min～12h，反應終止后，形成反應體系A，其中3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化劑之間的摩爾比為1∶1～3，3-(N-保護基團-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第三有機溶劑1∶2～6(m∶v)；

將所述反應體系A與顆粒粒徑0.5～3cm的碎冰按1∶1～2(v／v)比例混合，分層后，獲取水層利用所述第三有機溶劑萃取，干燥脫溶劑后重結晶獲取所述制備所述N-保護基團-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉酮，

所述第二催化劑為無水三氯化鋁、四氯化錫、三氟化硼的一種或幾種；

所述第三有機溶劑與所述第二有機溶劑相同，為二氯甲烷和或三氯甲烷，優選所述第三有機溶劑的用量為所述3-(N-對甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化劑總量∶第三有機溶劑為1∶3～8(m／v)。