[發(fā)明專利]2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410001737.5
• 申請(qǐng)日: 2014-01-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103739547A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王紹杰;范超;李兆林;陳紹磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué);寧夏康亞藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/20
• 分類號(hào): C07D215/20
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法。?

背景技術(shù)

糖尿病是一組以長(zhǎng)期高血糖為主要特征的代謝綜合癥。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，糖尿病患病率正在急劇增加，已成為影響人類身體健康的主要疾病之一。截止到2003年，中國(guó)已經(jīng)成為糖尿病第二大國(guó)，擁有2380萬(wàn)糖尿病患者。糖尿病以長(zhǎng)期高血糖為主要特征，由此引發(fā)的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病致殘和致死的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病病人中有1／2以上者并發(fā)血管及神經(jīng)病變；約有30％并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病，其中1.2％可能發(fā)展至失明；30％～40％的1型糖尿病病人和15％～20％的2型糖尿病病人并發(fā)糖尿病腎病，并可由最初出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展至高血壓腎病綜合征。因此，治療和預(yù)防藥物研究格外引入關(guān)注。?

目前，研究人員發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的細(xì)胞中通常醛糖還原酶的含量較高，如果能夠抑制細(xì)胞中醛糖還原酶的增加，能夠有效治療和預(yù)防糖尿病，及其并發(fā)癥。有研究指出具有如下結(jié)構(gòu)式I的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸能夠作為醛糖還原酶抑制劑使用。?

在中國(guó)專利CN101058558A中公開(kāi)了一種2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，并給出了一種合成方法。該合成方法包括：以4-甲氧基苯胺和丙烯酸乙酯為原料合成3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸中間體；以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸中間體為原料，以多聚磷酸(PPA)為縮合劑合成6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)喹啉酮中間體；以6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)喹啉酮中間體為原料，加入溴乙酸乙酯N-烴化反應(yīng)生產(chǎn)4-羰基-6甲氧基-2，3二氫-1(4H)-喹啉乙酸乙酯中間體；以4-羰基-6甲氧基-2，3二氫-1(4H)-喹啉乙酸乙酯中間體為原料水解后添加2，3-二氯苯甲醛縮合反應(yīng)合成2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸。上述合成方法的反應(yīng)式如下所示：?

上述方法在合成方法中，在合成中間體“6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)喹啉酮”時(shí)使用多聚磷酸(PPA)做縮合劑，并且多聚磷酸的使用倍量約為反應(yīng)物“3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸”用量的20倍，這樣就導(dǎo)致在后處理時(shí)需要用大量的堿水除去多聚磷酸才能使生成的產(chǎn)物解離出來(lái)，且反應(yīng)時(shí)需要高溫，該方法在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)喹啉酮時(shí)尚且可以，但是在工業(yè)中進(jìn)行大量生產(chǎn)時(shí)，雖然收率較高，但因產(chǎn)生的大量工業(yè)廢水會(huì)導(dǎo)致對(duì)環(huán)境造成巨大污染，限制了工業(yè)化生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，以降低環(huán)境污染。?

為此，在本發(fā)明中提供了一種2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，包括以下步驟：?

1)6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的合成：?

以1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮為原料，加入催化劑進(jìn)行傅克-酰基化反應(yīng)后，蒸出溶劑，加入飽和氫氧化鉀水溶液進(jìn)行中和，抽濾得中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮；?

2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成：?

以中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮為原料，經(jīng)N-烴化、水解、縮合反應(yīng)合成2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，其中可以使用的催化劑包括但不限于三氟乙酸、三氟化硼乙醚溶液、無(wú)水三氯化鋁、四氯化錫的一種或幾種，優(yōu)選的三氟乙酸。蒸出溶劑的過(guò)程中根據(jù)所采用的催化劑不同，所蒸出的溶劑為三氟乙酸、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷二甲基亞砜溶劑中的一種或幾種。?

以下將結(jié)合具體實(shí)施方式分步驟說(shuō)明本發(fā)明2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，其中在各步驟的原料配料過(guò)程中所提及的m為質(zhì)量，v為體積。?