[發明專利]洗脫基體及其用途

在審

• 申請號: 201380080793.6
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN105705136A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 馬克·C·波茲南斯基;陳韜
• 申請（專利權）人: 總醫院有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/42;A61K38/00;A61P3/10;A61P37/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

背景技術

對于患有自身免疫失調如I型糖尿病(T1DM)的個體而言移植是一種潛在的治療途 徑，但是它的效用受到移植細胞的急性和慢性的免疫排斥的限制(N.Papetaet al.Transplantation83,174(Jan27,2007)；A.M.Shapiroetal.TheNewEngland journalofmedicine355,1318(Sep28,2006)；J.S.Kaddisetal.JAMA301,1580(Apr 15,2009)；R.P.Robertson.TheNewEnglandjournalofmedicine350,694(Feb12, 2004)；R.B.Jalilietal.Diabetes59,2219(Sep,2010)；以及V.Vaithilingam,The reviewofdiabeticstudies:7,62(Spring,2010))。目前通過持續的系統免疫抑制(一種 還沒有顯示出顯著的長期有效性，同時使受體處于增加感染和癌癥的風險的方法)控制免 疫排斥(A.G.Mallett,G.S.Korbutt.Tissueengineering.PartA15,1301(Jun,2009)； N.Sakataetal.Worldjournalofgastrointestinalpathophysiology3,19(Feb15, 2012)；M.C.Poznanskyetal.TheJournalofclinicalinvestigation109,1101(Apr, 2002)；以及M.C.Poznanskyetal.Naturemedicine6,543(May,2000))。可以通過誘導局 部解剖部位特異性免疫調節克服對系統免疫抑制的需要的替代療法將是期望的。

發明內容

CXCL12多肽可以抵制效應T細胞同時將免疫抑制的調節T細胞補充至解剖部位。現 在已經確定，CXCL12能夠以部位特異性的方式克服移植基體的急性和慢性免疫破壞，不再 需要并行系統免疫抑制。

在一方面，在本文中所提供的涉及組合物，該組合物包含封裝在CXCL12多肽洗脫 基體(elutingmatrix)中的至少一種細胞。

在一些實施方式中，CXCL12多肽洗脫基體可以表征為以足以抵制效應T細胞的速 率釋放CXCL12多肽。例如，在一些實施方式中，CXCL12多肽洗脫基體可以表征為以至少約 1.0ng/mL/hr的速率釋放CXCL12多肽。在一些實施方式中，可以以至少約1.5ng/mL/hr、至少 約2ng/mL/hr、至少約2.5ng/mL/hr、至少約3ng/mL/hr、至少約4ng/mL/hr、至少約5ng/mL/hr 或更高的速率從CXCL12多肽洗脫基體中釋放CXCL12多肽。在一些實施方式中，可以以約 1.0ng/mL/hr至約3ng/mL/hr的速率釋放CXCL12多肽。在一些實施方式中，可以以約1.75ng/ mL/hr的速率釋放CXCL12多肽。僅通過舉例的方式，在本文中所描述的組合物可以表征為在 體外在博伊登室(boydenchamber)中抵制效應T細胞的能力。

CXCL12多肽可以以任何濃度存在于洗脫基體中。在一些實施方式中，可以優化 CXCL12多肽的濃度，例如，用于來自洗脫基體的CXCL12多肽的期望釋放速率和/或它的釋放 期。在一些實施方式中，CXCL12多肽可以以約100ng/mL的濃度存在于基體中。在一些實施方 式中，CXCL12多肽可以以約100ng/mL至約1μg/mL的濃度存在于基體中。在一些實施方式中， 在洗脫基體內的CXCL12多肽的濃度可以以約100ng/mL至約1μg/mL的濃度保持約3個月至約 2年。在一些實施方式中，在受試者中移植該組合物之后，在洗脫基體內的CXCL12多肽的濃 度可以以約100ng/mL至約1μg/mL的濃度保持約3個月至約2年。在一些實施方式中，在基體 內所保持的CXCL12多肽的濃度可以以約100-200ng/mL。

為了形成CXCL12多肽洗脫基體，可以將CXCL12多肽預加載至洗脫基體中或者在洗 脫基體中原位生產。例如，在一些實施方式中，可以通過分泌CXCL12多肽的細胞或者設計為 分泌CXCL12多肽的細胞提供在CXCL12多肽洗脫基體內的CXCL12多肽。在一個實施方式中， 可以通過基體內的胰島細胞提供基體內的CXCL12多肽。