[發(fā)明專利]用于治療癌癥和病毒感染的免疫受體調(diào)節(jié)

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380079711.6
• 申請(qǐng)日: 2013-10-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105636983A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·斯邁思
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 昆士蘭醫(yī)學(xué)研究所理事會(huì)
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28;A61K39/395;A61P37/04;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;韓文華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及免疫受體CD96。更具體地，本發(fā)明涉及CD96的抑制，從而提高 免疫系統(tǒng)靶向腫瘤和其它能逃逸免疫系統(tǒng)的疾病或病癥的能力。

背景技術(shù)

有效免疫應(yīng)答的進(jìn)展需要通過(guò)若干免疫的檢查點(diǎn)。通路可能需要興奮性共刺 激信號(hào)的存在，或者負(fù)面的或共抑制信號(hào)的逃避，負(fù)面的或共抑制信號(hào)作用于降 低或終止免疫活性。免疫球蛋白超家族在這種免疫應(yīng)答的協(xié)調(diào)中占據(jù)著核心重要 地位，并且CD28/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4):B7.1/B7.2受體/配體組合 代表了這些免疫調(diào)節(jié)因子的原型實(shí)例。這些檢查點(diǎn)的部分作用是監(jiān)視不需要的和 有害的自主(self-directed)活性的可能性。雖然這是一種必要的功能，有助于自 體免疫的預(yù)防，但是它可能充當(dāng)旨在靶向惡性的自體細(xì)胞的成功的免疫治療的障 礙，其中惡性的自體細(xì)胞主要顯示與它們所衍生來(lái)自的細(xì)胞相同的表面分子陣列。 旨在克服這些外周耐受機(jī)制的治療，特別是通過(guò)封閉在T細(xì)胞上抑制性檢查點(diǎn)， 提供了產(chǎn)生抗腫瘤活性的潛力，或者作為單一治療或與其它治療協(xié)同作用，直接 或間接的提高腫瘤表位提呈至免疫系統(tǒng)。此種抗T細(xì)胞檢查點(diǎn)的抗體在晚期人類 癌癥的早期臨床試驗(yàn)中顯示出前景。

此外，自然殺傷(NK)細(xì)胞是限制早期腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵的先天(innate) 淋巴細(xì)胞¹。NK細(xì)胞功能同樣是通過(guò)廣泛的激活和抑制受體的信號(hào)傳遞的整合來(lái) 調(diào)節(jié)²。例如，病原體來(lái)源的或壓力誘導(dǎo)的配體被激活受體如NCRs、NKG2D、或 DNAM-1識(shí)別，刺激NK細(xì)胞細(xì)胞毒性和促炎介質(zhì)的分泌，如干擾素γ(IFN-γ)³。 相反地，抑制性受體保護(hù)靶細(xì)胞免受NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷⁴。這些受體主要地識(shí)別 MHCI類和MHCI類相關(guān)分子，以及包括KIR(殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體)和 LIR(白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體)家族，小鼠中Ly49家族和在兩物種中的 CD94/NKG2異二聚體。

最近已描述了免疫球蛋白超家族成員的新出現(xiàn)的組與粘連蛋白和粘連蛋白樣 (necl)家族的配體相互作用，影響NK細(xì)胞和T細(xì)胞功能⁵。這些包括CD226 (DNAM-1)⁶、CD96(TACTILE)⁷、TIGIT(T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域)^8,9、 和CRTAM(I類限制性T細(xì)胞相關(guān)分子)¹⁰。DNAM-1和TIGIT是該家族最廣泛 研究的成員，并且它們共享共同的配體，CD155(necl-5；PVR)和CD112(粘連蛋 白-2；PVRL2)^8,11。TIGIT還結(jié)合額外的配體CD113(PVRL3)⁸。據(jù)報(bào)道，在NK細(xì) 胞上DNAM-1和TIGIT的功能是平衡的(counter-balancing)¹²。在體外，DNAM-1 加強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)廣泛的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性¹³,¹⁴，并且在體內(nèi)對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視至 關(guān)重要^13,15,16。相反地，TIGIT攜帶ITIM基序，并且已經(jīng)提出與抑制性Ly49或 KIR與MHCI類分子的相互作用相似地防止自體組織損傷¹⁷。確實(shí)，在體外CD155 結(jié)合(engagement)TIGIT已經(jīng)顯示了限制IFNγ產(chǎn)生和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性^18,19。 然而在體內(nèi)，NK細(xì)胞生物學(xué)中TIGIT的作用相對(duì)于其它粘連蛋白受體DNAM-1 和CD96仍有待評(píng)估。

盡管在20年前已被克隆⁷，關(guān)于CD96，與DNAM-1和TIGIT共享CD155配 體的其它Ig家族成員，所知甚少²⁰,²¹。在人類中，CD96表達(dá)主要局限于NK細(xì)胞、 CD8T細(xì)胞、和CD4T細(xì)胞⁷。CD96的主要配體是CD155，但是還有報(bào)道CD96 與CD111(粘連蛋白-1)有關(guān)，并且在促進(jìn)NK和T細(xì)胞粘附中起作用²¹,²²。

發(fā)明內(nèi)容