[發明專利]針對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新組合物

有效

• 申請號: 201380075905.9
• 申請日: 2013-06-25
• 公開（公告）號: CN105377246B
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發明（設計）人: 潘卡杰·帕特爾;拉金德拉庫馬爾·哈里普拉薩德亞尼
• 申請（專利權）人: 卡迪拉保健有限公司
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K31/40;A61P1/16
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司11240
• 代理人: 張英,宮傳芝

技術領域

本發明涉及一種含有以下式(I)的藥物組合物：

其用于減少和去除積累在肝細胞(肝實質細胞(肝臟細胞，hepatocyte))中和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有關的脂肪。本發明還提供了可用于預防和治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的式(I)的組合物。

背景技術

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指一系列從單純性脂肪肝(脂肪變性)、到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、再到肝硬化(不可逆，肝臟的晚期瘢痕(advanced scarring))的肝臟疾病。NAFLD的所有階段的共性是脂肪在肝細胞(肝實質細胞)中的積累(脂肪浸潤)。在NASH中，脂肪積累和不同程度的肝臟炎癥、纖維化和瘢痕有關。

盡管最通常出現在女性中，尤其是在肥胖者中更為盛行，但是男性和女性患NASH和NAFLD的報道都很頻繁。雖然已觀察到該疾病伴有一些其它病理癥狀，包括糖尿病、高血脂、高血糖、所有“代謝綜合癥”的部分，但是這種疾病的起因和發展以及其與這些癥狀之間的因果關系或時間關系還未熟知。

然而，在特別是患有NAFLD和NASH的患者中，肝組織的某些特性和功能異常較為典型。具體地，脂肪沉積、組織惡化、炎癥、細胞變性、纖維癥、肝硬化、游離脂肪酸增多及其它此類異常已經逐漸與非酒精性脂肪性肝炎聯系起來，并且也頻見于患有各種形式的NAFLD的患者中。

NASH最常見的伴發性生理癥狀是肥胖，且大約70％或更多的NASH患者表現為臨床診斷性肥胖。NASH尤其易發于已進行空腸改道術治療肥胖癥的肥胖患者中。在NASH患者中，肥胖程度通常趨向于與脂肪變性的量有關，而與非胰島素依賴型糖尿病無關。然而，非胰島素依賴型糖尿病增加了脂肪性肝炎的傳播，尤其在是在需要胰島素的患者中。除非減掉大量的超重體重，否則患者在死亡前的體重減輕似乎并不能使脂肪變性緩解，有些矛盾的是，在死亡前減重的肥胖患者可能會有更高的脂肪性肝炎患病率。

即使在完全不消費酒精的NASH患者中，肝活檢標本也傾向于和患有酒精性肝炎患者的類似。然而，這兩種病況的比較揭示了相比于酒精性肝炎，NASH中空泡形成(糖尿病的先兆)和脂肪變性具有較高的發病率。患有酒精性肝炎的患者還具有更高的膽管門靜脈周和細胞周的纖維化以及膽管增生的發病率。總之，在酒精性肝炎患者體內觀察到的癥狀和組織損傷要比NASH嚴重得多。

目前，還沒有建立針對患有NASH的患者的療法。減重是一種常見的處方，這只是因為肥胖常檢出于患有NASH的患者中。然而由于肥胖患者很少能保持明顯的重量減輕，因此體重減輕對NASH帶來的功效還不能確定。因此，需要找尋一種針對NAFLD、尤其是NASH的治療方法。

發明內容

在一個實施方式中，本發明公開了包含以下式(I)的化合物的藥物組合物：

其用于減少和去除積累在肝細胞(肝實質細胞)中的脂肪，需要其用于在需要這種治療的患者中治療和預防某些與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有關的疾病和癥狀，該非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括脂肪肝(脂肪變性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝臟的晚期瘢痕)。

在另一個實施方式中，本發明提供了一種方法和一種制劑，其包含有效量的式(I)的化合物，用于治療包括脂肪肝(脂肪變性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝臟的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

該方法包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物作為藥物制劑，如在下文中公開的包括式(I)的化合物的藥用鹽。

在又一個實施方式中，本發明進一步提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有適用于治療包括脂肪肝(脂肪變性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝臟的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的有效量的式(I)的化合物。

在另一個實施方式中，本發明提供了一種在受試者中治療酒精性脂肪性肝炎的方法，包括向受試者施用有效量的根據式(I)的化合物或其藥用鹽作為合適的藥用組合物。

在另一個實施方式中，本發明提供了一種在受試者中治療肝衰竭(肝功能衰竭，liver failure)的方法，包括向受試者施用有效量的根據式(I)的化合物或其藥用鹽。

本發明的上述及其它實施方式在下文中進一步公開。

附圖說明

圖1：式(I)的化合物的鎂鹽(其中R為-SMe)對PP人群中ALT的影響。

圖2：式(I)的化合物的鎂鹽(其中R為-SMe)對安全性人群肝功能檢查的影響。