[發明專利]α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑在治療發作性睡病中的應用

有效

• 申請號: 201380074626.0
• 申請日: 2013-01-15
• 公開（公告）號: CN105263492B
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: M·芬特;D·費爾巴哈;B·戈麥斯-曼西利亞;C·洛佩斯-洛佩斯;K·H·麥卡利斯特
• 申請（專利權）人: 諾華有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K31/46;A61P25/20
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司11127
• 代理人: 龐東成,張培源

本發明涉及α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nAChR)激動劑的制藥應用。

發作性睡病(narcolepsy)是因腦不能正常地調節睡眠-覺醒循環而引起的神經學睡眠病癥。在一天內的多個時刻，具有發作性睡病的人經歷不可抵抗的一陣陣睡眠。如果這種沖動變得無法抗拒，個體就會入睡，并持續幾秒鐘至數分鐘的時間。發作性睡病有三種形式：伴有猝倒癥的發作性睡??；不伴有猝倒癥的發作性睡??；由醫學病況引起的發作性睡病(NDMC)。

發作性睡病的常見癥狀有：過度日間困倦(EDS)；猝倒；異常REM睡眠；夜間睡眠中斷；入睡過程中或覺醒期間的麻痹；和/或入眠前幻覺。

此外，EDS、猝倒(其指突然失去肌肉緊張性，最常見于對強烈情緒的突然發作產生響應時)和/或夜間睡眠中斷(其指夜間睡眠的片段化)頻繁地影響著患有各種病癥(如睡眠病癥、腫瘤、非典型抑郁、頭損傷、貧血、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退或中樞神經系統損傷等多種多樣的病癥)的患者。除了發作性睡病外，與EDS、猝倒和/或夜間睡眠中斷相關的睡眠病癥包括睡眠呼吸暫停、睡眠過度、晝夜節律類病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病。特別而言，在多數這些病癥中都觀察到了EDS。相關綜述參見例如Billiard M和EFNS Task Force；EFNS guidelines on management of narcolepsy,Eur J Neurol,(2006)第13卷(10),1035-48。

目前對發作性睡病的治療是純粹對癥治療，包括(i)針對困倦的藥物：例如，苯異丙胺樣刺激劑(例如莫達非尼)；和(ii)針對發作性睡病的其他癥狀(例如異常REM睡眠、猝倒、入睡過程中或覺醒期間的麻痹、入眠前幻覺)的藥物：例如，抗抑郁藥和羥基丁酸鈉。這些治療誘導多種副作用以及殘留困倦和猝倒陣發。這些治療還擾亂很多患者的夜間睡眠，并且可能因持續治療而發展出抗藥性。目前的治療的主要問題在于：安全性(抗抑郁藥)、功效(莫達非尼)和藥物濫用可能性(苯異丙胺樣藥物、羥基丁酸鈉)。相關綜述參見例如Seiji Nishino,J Clin Psychiatry,2007；68 suppl.13；Seiji Nishino等，Sleep Medicine Reviews,第4卷(1),57-99,2000；和Aldrich,M.S.,1998,Neurology 50:S2-S7。

因此，需要有效地靶向發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷和/或猝倒但不產生已知治療方案中常見的不良副作用的新藥物化合物。

已發現某些α7 nAChR激動劑可用于治療(治療性治療或預防性治療)、防止、改善發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒的進展。

特別而言，已發現所述α7 nAChR激動劑可用于治療、防止、改善發作性睡病或延遲發作性睡病的進展。

特別而言，已發現所述α7 nAChR激動劑可用于治療、防止、改善或延遲與睡眠病癥、腫瘤、非典型抑郁、頭損傷、貧血、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退或中樞神經系統損傷相關的EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進展。

特別而言，已發現所述α7 nAChR激動劑可用于治療、防止、改善與選自由發作性睡病、睡眠呼吸暫停、睡眠過度、晝夜節律類病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的睡眠病癥相關的EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延它們的進展。

特別而言，已發現所述α7 nAChR激動劑可用于治療、防止、改善與選自由睡眠呼吸暫停、睡眠過度、晝夜節律類病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的睡眠病癥相關的EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進展。

因此，本發明的第一方面涉及α7 nAChR激動劑在治療、改善、防止發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒的進展中的應用；

其中，所述α7 nAChR激動劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的(i)或(ii)中的化合物

(i)式(I)的化合物

其中，

L₁是–CH₂-；L₂是–CH₂-CH₂-；且L₃是–CH₂-或–CH(CH₃)-；或者