[發明專利]匹多莫德治療炎癥性腸病的用途

在審

• 申請號: 201380074467.4
• 申請日: 2013-04-05
• 公開（公告）號: CN105209072A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發明（設計）人: F·美拉德;F·斯卡爾奇;M·卡塞里尼
• 申請（專利權）人: 波利化學公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/427
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及匹多莫德或其生理學上可接受的鹽治療炎癥性腸病的用途。

背景技術

炎癥性腸病(IBD)是一類結腸和小腸的炎癥性疾病。IBD的主要類型是克羅恩氏病(Crohn’s)和潰瘍性結腸炎(UC)。炎癥性腸病被認為是自身免疫性疾病，其中身體自身的免疫系統攻擊消化系統的組成部分。Crohn’s和UC的主要不同在于炎癥性改變的位置和性質。雖然大部分的病例是從末端回腸起始的，但Crohn’s可以影響從嘴到肛門之間消化道的任何部位。相反，UC僅局限于結腸和直腸。顯微鏡下，潰瘍性結腸炎局限于粘膜(腸的上皮層)，而Crohn’s則影響整個腸壁(“透壁的損傷”)。最后，Crohn’s和UC出現有不同比例的腸外表現(如肝臟問題、關節炎、皮膚表現和眼部問題)。

盡管是非常不同的疾病，兩者都可能出現以下的任何癥狀：腹部疼痛、嘔吐、腹瀉、直腸出血、骨盆區域嚴重的體內絞痛/肌肉痙攣、以及體重降低。貧血是炎癥性腸病最普遍的腸外并發癥。相關的不適或疾病包括關節炎、壞疽性膿皮病和原發性硬化性膽管炎。診斷一般是通過糞便中標記物的測定，然后是包含病理損傷活檢的結腸鏡檢查來進行的。

包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎在內的炎癥性腸病，可以使用包括5-ASA藥物(如柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪)在內的一些藥物進行治療。由于其免疫抑制和短期見效的特性，皮質類固醇如強的松或布地奈德也可以使用，不過鑒于風險大于收益，它們不用于長期治療。在皮質類固醇中，二丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)對后急性期病人的長期治療可能有效果(PranteraC.,TherapAdvGastroenterol.2013；6(2):137-56)。只有當病人不能通過5-ASA和皮質類固醇得到緩解時，才會在最后給予免疫抑制藥物如唑硫嘌呤(azathioprine)，和生物制劑如英夫利昔和阿達木單抗，應歸咎于其罕見但可能的風險因子，包括但不限于青少年和成人癌癥風險增加，結核病，以及新發或惡化的心力衰竭(DaneseS,etal.AlimentPharmacolTher.2013May；37(9):855-66.)。

匹多莫德(Pidotimod)，其化學名稱為(4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基)-1,3-噻唑烷-4-羧酸，首次公開于IT1231723中。它是一種具有增強動物模型和人類中免疫應答的能力的合成二肽。這個化合物經證實可以誘導樹狀細胞成熟，并且可以上調HLA-DR和共刺激分子CD83與CD86的表達，這些對于與適應性免疫細胞通信是必須的。匹多莫德經證實也可以刺激樹狀細胞釋放促炎分子如MCP-1和TNF-α細胞因子，并且可以抑制由各種細胞凋亡誘導分子引起的胸腺細胞凋亡。

鑒于其刺激免疫系統的能力，匹多莫德被認為會加重那些以免疫活性增強為特征的疾病，并且在這些疾病中不推薦其使用。

現已令人驚奇地發現，匹多莫德除了對免疫缺陷疾病具有活性，還可能通過減弱包括腹痛、嘔吐、腹瀉、直腸出血、腹部絞痛和脹氣在內的癥狀，進而有利于患有炎癥性腸病的患者。

發明內容

本發明的目的為匹多莫德或其生理學上可接受的鹽用于治療炎癥性腸病的用途。

對于本發明的治療，可以口服或直腸內施用匹多莫德或其生理學上可接受的鹽。

當口服施用時，其可以為含有匹多莫德或其生理學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或佐劑的固體或液體制劑的形式；這樣的制劑可以是片劑、薄膜包衣片劑、膠囊、糖丸、袋劑、溶液劑或混懸劑的形式。

將要口服施用的這類液體制劑可以具有以w/w計0.5％至20％，更優選1％至10％，最優選2％至8％的匹多莫德濃度。

將要口服施用的這類固體制劑可以具有以w/w計50％至90％，更優選65％至80％，最優選70％至75％的匹多莫德濃度。

根據本發明的一個實施方案，當口服施用時，匹多莫德或其生理學上可接受的鹽的量可以從每單一劑量10至1000mg變化，更優選每單一劑量50至800mg變化。

這類固體、半固體或液體制劑特別適合于治療全部臨床表現型的炎癥性腸病，包括IBD-D，IBD-C和IBD-A。

當直腸內施用時，匹多莫德或其生理學上可接受的鹽可以為含有匹多莫德或其生理學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或佐劑的半固體或液體制劑的形式；這樣的制劑可以是灌腸劑、栓劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。