[發(fā)明專利]P1,P4-二（尿苷5’-）四磷酸酯的制造方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380074088.5
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN105026414A
• 公開（公告）日: 2015-11-04
• 發(fā)明（設計）人: 山田浩平
• 申請（專利權）人: YAMASA醬油株式會社
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;A61K31/7072;A61K31/7105;A61P11/00;A61P11/10;C07B61/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 蔡曉菡;劉力

技術領域

本發(fā)明涉及P¹,P⁴-二（尿苷5’-）四磷酸酯的有效的新型制造方法。

背景技術

下述式[I]所示的P¹,P⁴-二（尿苷5’-）四磷酸酯（以下表述為“UP₄U”）或其鹽被用作與干眼癥相伴的角膜上皮障礙的治療藥。另外，是作為具有誘導排痰作用的去痰劑或肺炎治療藥而期待開發(fā)的化合物。

以往，作為UP₄U的合成方法，報告了使利用尿苷5’-三磷酸（UTP）的脫水縮合反應而制備的尿苷5’-環(huán)狀三磷酸與尿苷5’-單磷酸（UMP）發(fā)生反應的方法（非專利文獻1）及其改良方法（專利文獻1）。

[化1]

現(xiàn)有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2008/012949號

專利文獻2：國際公開第2008/024169號

非專利文獻

非專利文獻1：Bioorg.＆?Medicinal?Chemistry?Letters,vol.11,157-160（2001）

非專利文獻2：Org.Biomol.Chem.,2011,No.9,730-738（2011）。

發(fā)明內容

發(fā)明要解決的課題

然而，上述文獻記載的現(xiàn)有技術在以下方面還具有改善的余地。

第一，專利文獻1的方法能夠在實驗室水平下以80%以上這一高收率合成UP₄U，但利用該方法以工業(yè)規(guī)模進行大量制造還存在問題。

具體而言，專利文獻1的方法中，為了進行5’-UTP的5’-環(huán)狀三磷酸化反應，需要將原料UTP以三正丁胺之類的叔胺鹽的形態(tài)使用。因此，需要將UTP的三鈉鹽事先利用離子交換色譜法制成游離型的UTP（游離UTP）后，與叔胺形成鹽的工序。然而，如后述試驗例中驗證得那樣，游離UTP是非常不穩(wěn)定的物質，在工業(yè)規(guī)模的大量制造中，非常難以將游離UTP用作原料。

第二，為了有效地合成UTP的5’-環(huán)狀三磷酸化反應，需要在即將進行反應之前預先使UTP的三正丁胺鹽成為脫水狀態(tài)。然而，如后述比較試驗中驗證得那樣，在工業(yè)規(guī)模的大量制造中，通過共沸將UTP的三正丁胺鹽進行脫水時，會發(fā)生UTP的熱分解反應，因此UTP的純度降低，結果導致合成效率降低。

像這樣，以UTP作為起始原料的專利文獻1的方法對于UP₄U的工業(yè)大量制造而言無法說是最佳的方法。因而，本發(fā)明的目的在于，通過不使用游離UTP、規(guī)避用于合成尿苷5’-環(huán)狀三磷酸的UTP鹽的脫水操作，從而開發(fā)出能夠降低由原料分解導致的合成效率降低的新型制造方法。

用于解決問題的手段

作為規(guī)避專利文獻1記載的合成方法中的問題的方法，可以考慮或已知有下述A、B所示的2個方法。

方法（A）：作為起始原料，使用UMP而非UTP，在反應體系內由UMP制備UTP后，不對其進行精制地應用于專利文獻1的方法，從而合成UP₄U（以下稱為“一步合成法”）。

方法（B）：將焦磷酸利用咪唑進行活化而合成焦磷酸二咪唑，使其與UMP進行縮合，從而合成UP₄U（以下稱為“焦磷酸二咪唑法舊法”、專利文獻2、非專利文獻2）。

然而，上述一步合成法、焦磷酸二咪唑法舊法均是使用二甲基甲酰胺（DMF）等有機溶劑作為UP₄U的合成反應的溶劑并在無水環(huán)境下進行的方法。另一方面，反應原料中使用的UMP、UTP、焦磷酸等均是親水性高的化合物，為了將這些原料供于反應而必須在各工序中經由脫水工序。尤其是，焦磷酸鹽在有機溶劑中的溶解性也差，存在其處理需要多加注意等問題。

另外，本發(fā)明人針對上述2個改良合成方法進一步進行了研究。首先，針對一步合成法進行詳細研究時，如后述實施例所示那樣，作為目標產物的UP₄U的合成收率大幅降低至約40%。另外發(fā)現(xiàn)：將專利文獻1的方法作為一步合成法來實施時，會產生各種副產物，因此為了將其分離而需要利用復雜的柱色譜法進行精制。