[發明專利]用于HIV預防和治療的聚糖修飾的抗-CD4抗體

有效

• 申請號: 201380073311.4
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN105228650B
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發明（設計）人: R·宋;D·D·賀
• 申請（專利權）人: 美國洛克菲勒大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明公開了具有N?連接聚糖類連接至可變區的聚糖修飾的抗?CD4單克隆抗體。本發明還公開了用于生產此類抗體的表達載體和細胞株，和此類抗體在HIV預防和治療的用途。本發明一般而言涉及HIV的預防和治療。本發明一般而言還涉及抗體的聚糖修飾。具體而言，本發明涉及用于HIV預防和治療的聚糖修飾的抗?CD4抗體。

技術領域

本發明一般而言涉及HIV和治療。本發明一般而言還涉及抗體的聚糖修飾。具體而言，本發明涉及用于HIV預防和治療的聚糖修飾的抗-CD4抗體。

背景技術

HIV-1藉由病毒包膜(Env)糖蛋白gp120與T細胞受體CD4結構域1(D1) 交互作用的驅使進入體內。Ibalizumab(iMab)是一種有效及廣域的HIV-1 中和性Ab(Jacobson etal.,Antimicrob.Agents Chemother.53:450-457,2009； Kuritzkes et al.,J.Infect.Dis.189:286-291,2004)，其主要藉由與宿主T細胞 CD4受體結構域2(D2)結合以中和HIV，因而阻斷HIV利用這些CD4受體進入T細胞并產生感染的能力(Burkly et al.,J.Immunol.149:1779-178, 1992)。在最近的一大組基礎分離株(118株包膜假型病毒)的檢測中，以抑制50％感染為定義時，ibalizumab中和所有病毒的92％，而以抑制90％感染為定義時，中和47.4％的病毒。雖然ibalizumab可有效抑制大范圍的HIV 分離株，但是有明顯一部分的HIV變體仍可逃脫ibalizumab的抑制。近來的報告指出，HIV第一型包膜可變區5的天門冬酰胺酸連結聚糖化位點的喪失與ibalizumab之抗性有關(Toma et al.,J.Virology85(8):3872-2880,2011； Pace et al.,J.Acquir.Immune Defic.Syndr.出版前之電子版本：2012年9月)。

抗體恒定區之保留位置會被聚糖化，而連接至所述恒定區的聚糖類的存在及結構可影響抗體的活性(請見Wright and Morrison,TIBTECH 15: 26-32,1997之回顧)。

有報告指出，以N-連結糖導入重鏈而非輕鏈造成改進的溶解度 (Pepinsky etal.,Protein Sci 19,954-966,2010；Wu,et al.,Protein Eng Des Sel 23,643-651,2010)。在Pepinsky之文獻中，修飾位于恒定區而非可變區。然而，先前的研究并未提供策略性地以聚糖置于抗體可變區的功效。

發明內容

本發明提供一種以輕鏈可變區的醣修飾增強單克隆抗體活性的新穎方法。在本發明之各具體實施方式中，提供適于生產所述抗體的聚糖修飾的抗-CD4單克隆抗體、表達載體及細胞株，以及所述抗體在HIV預防和治療之用途。

一方面，本發明提供一種聚醣修飾的抗-CD4抗體，其具有一個或一個以上的N-連結聚糖類連接至該抗體之可變區。在本發明的一些具體實施方式中，該N-連結聚糖類連接至抗體之輕鏈可變區。所述聚糖類的連接是經由在該抗體可變區的一個或一個以上的工程化N-鏈接聚糖化位點而達成。