[發明專利]通過硝基-四氫吡啶前體制備3-氨基-哌啶化合物

在審

• 申請號: 201380071692.2
• 申請日: 2013-11-29
• 公開（公告）號: CN104955803A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發明（設計）人: G·斯塔夫伯;J·克呂佐
• 申請（專利權）人: 斯洛文尼亞萊柯制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D211/02
• 分類號: C07D211/02;C07D225/06;C07D211/48;C07D211/72;C07D487/04;C07D211/56
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

1.制備式IV化合物或其酸加成鹽的方法，

其中R₁是選自-CH₂-R₃，其中R₃代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基，或者選自-CO-R₄、–CO-OR₄和–SO₂-R₄，其中R₄代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R₂代表烷基或環烷基，

該方法包括用硝基甲烷和甲醛在堿的存在下處理式II化合物

其中R₁和R₂如上文所定義，

并且任選地將所得式IV化合物轉化為其酸加成鹽。

2.如權利要求1所述的方法，其中所述式II化合物首先轉化為式III化合物，

其在催化的堿存在下進一步轉化為式IV化合物。

3.如權利要求1或2中所述的方法，其中R₁是-CH₂-R₃，其中R₃代表取代或未取代的芳基，優選R₁是芐基。

4.如上述權利要求中任一項所述的方法，其中反應是在選自以下的溶劑中進行：水、iPrOH、MeTHF、THF和甲苯，或其混合物。

5.如權利要求2中所述的方法，其中催化的堿是選自Et₃N、Bu₃N、奎尼丁、奎寧、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮雜-二環[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。

6.如上述權利要求中任一項所述的方法，其中式IV化合物或其酸加成鹽分別轉化為式Va、Vb和Vc的化合物，

其中R₁和R₂如上文所定義，且

R₂’衍生自代表烷基或環烷基的R₂，其中與哌啶環相鄰的碳原子與至少一個氫連接，該氫在形成R₂’時轉移，

該方法通過用脫水試劑任選地在堿的存在下處理式IV化合物。

7.如權利要求6所述的方法，其中式Va、Vb和Vc的化合物轉化為式VI化合物，

其中R₁和R₂如上文所定義，

該方法通過在氫化物源存在下和/或在過渡金屬催化劑存在下的氫化作用還原式Va、Vb和Vc的化合物。

8.如權利要求7所述的方法，其特征在于以下特征(x)和(y)之一或者它們的組合：

(x)所述氫化物源選自LiAlH₄、BH₃、BH₃·Et₂O、NaBH₄、LiBH₄、RED-AL和DIBAL-H；

(y)所述過渡金屬催化劑包括選自高度活化的鎳、Zn、Fe和Ir的過渡金屬。

9.式III化合物，

其中R₁是選自-CH₂-R₃，其中R₃代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基，或選自-CO-R₄、–CO-OR₄和–SO₂-R₄，其中R₄代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，且R₂代表烷基或環烷基。