[發明專利]大麻素受體介導的化合物

有效

• 申請號: 201380069389.9
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN104884057B
• 公開（公告）日: 2019-08-20
• 發明（設計）人: G·庫諾斯;M·艾耶;R·西納;K·C·賴斯
• 申請（專利權）人: 美國政府（由衛生和人類服務部的部長所代表）
• 主分類號: A61K31/4155
• 分類號: A61K31/4155;C07D231/06;C07D401/12
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路

一種化合物、或其可藥用的鹽或酯，包括：(i)CBi受體介導支架，該支架綴合至(ii)第二治療性支架。

本申請要求2012年11月13日提交的美國臨時申請號61/725,949的優先 權，以引用的方式將其全文結合入本發明。

背景技術

內源性大麻素是對相同的大麻素受體-CB₁和CB₂起作用的脂類信號分 子，所述大麻素受體-CB₁和CB₂識別和介導大麻的效果。CB₁受體的激活可 增加食欲，并增加脂質的生物合成和儲存，抑制胰島素和瘦素的作用，并促 進炎癥和纖維化，這使得用于被稱為代謝綜合癥的肥胖癥和其代謝并發癥的 治療的CB₁受體阻斷藥物得到了發展。原型化合物利莫那班被證明在代謝綜 合癥的治療中是有效的，但會引起神經副作用，由于這一原因導致該藥物從 市場撤回并停止了這類化合物的進一步的治療性研發。

發明內容

在一個實施方案中，本發明公開了化合物、或其可藥用的鹽或酯，具有 的結構是：

式I

其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、

R¹、R²和R³分別獨立地選自任選取代的烷基、任選取代的環烷基、鹵素、 氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、氨基、任選取代的磺酰基、任選取 代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的羧基、酰基、任選取代的烯基、 任選取代的炔基、任選取代的膦酰基(phosphonyl)、任選取代的氧膦基 (phosphinyl)、任選取代的硼酸酯(boronate)、任選取代的甲硅烷基(silyl) 或亞氨基；

X是SO₂或C＝O；

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R²⁰分別獨立地選自H、任選取代的烷基、任選取 代的環烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、氨基、任選取 代的磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的羧基、酰基、 任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的膦酰基、任選取代的氧膦基、 任選取代的硼酸酯、任選取代的甲硅烷基或亞氨基；

R²¹是任選取代的烷基、任選取代的環烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、 任選取代的烷氧基、氨基、任選取代的磺酰基、任選取代的芳基、任選取代 的雜芳基、任選取代的羧基、酰基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任 選取代的膦酰基、任選取代的氧膦基、任選取代的硼酸酯、任選取代的甲硅 烷基或亞氨基。

M是S或Se；

a、b和c分別獨立地是0、1、2、3、4或5；

m、x和y分別獨立地是0、1、2、3、4、5或6；

d是0或1；和

z是1或2。

本發明的進一步實施方案公開了化合物、或其可藥用的鹽或酯，包括 (i)CB₁受體介導的骨架(scaffold)、和(ii)第二治療性骨架。

本發明公開了化合物、或其可藥用的鹽或酯，其具有的結構是：

結構式II

其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、任選取代的巰基(thiol)、