[發明專利]用于治療HIV感染的藥物組合物

在審

• 申請號: 201380068729.6
• 申請日: 2013-09-19
• 公開（公告）號: CN104884050A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發明（設計）人: 維克拉姆·辛柯·普尼婭;詹納蒂·安德壘維奇·巴秋寧;納塔利婭·尤里耶夫娜·馬雷赫
• 申請（專利權）人: 法瑪希泰股份公司;維克拉姆·辛柯·普尼婭
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/27;A61K31/33;A61K31/505;A61K31/63;A61K47/30;A61P31/18
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明

發明的技術領域

本發明涉及化學和藥學工業領域，具體地涉及用于治療HIV感染的藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種HIV蛋白酶抑制劑作為活性成分，以及具有特定定量組分比例的可藥用的賦形劑。此外，本發明涉及生產方法和治療方法。

現有技術

根據UN數據，HIV陽性人員數為3420萬。沒有一個國家未被這一真正的全球性流行病侵襲。

在俄羅斯聯邦中HIV感染的流行病學情況仍然是艱難的，人類免疫缺陷病毒在人群中繼續傳播，并且受感染的和患病的個體的累積數量增長。

根據Rospotrebnadzor數據(聯邦消費者權益保護和公益監督局(The?Federal?Service?for?Supervision?of?Consumer?Rights?Protection?and?Human?Well-Being))，在俄羅斯聯邦中現在有617,018個人帶有HIV生活。

在2012年的十個月期間，有62,865個HIV感染的新病例，較之去年多12.5％。在俄羅斯聯邦的全部主體中報道了HIV案例(官方Rospotrebnadzor網站http://rospotrebnadzor.ru/bytag2/-/asset_publisher/01Cv/content)。

HIV蛋白酶抑制劑(PI)是HIV蛋白酶活性中心激動劑，其應當將病毒的Gag-pol多聚蛋白拆分成單獨的功能性蛋白。由于抑制劑作用的結果，蛋白酶不能實施其功能，并產生了不能感染新細胞的新病毒顆粒。PI通常對胃腸(GI)道有不利作用。在長程施藥時，多種程度的脂沉積癥，以及脂肪營養障礙是可能的。

在HIV蛋白酶抑制劑中，有奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、地瑞納韋(darunavir)、茚地那韋(indinavir)、阿扎那韋(atazanavir),利托那韋(ritonavir),洛匹那韋(lopinavir),帕利那韋(palinavir),福沙那韋(fosamprenavir)。

公知大多數HIV蛋白酶抑制劑是低水溶性的物質。這可能導致在制備基于這些物質的最終劑型過程中的技術復雜問題。此外，非常難以選擇使得將不導致最終劑型的藥代動力學性質的惡化并因此降低其生物利用度的賦形劑組合物。

在技術水平上，存在Abbott?GmBH和Co.KG，德國生產的薄膜包衣片劑(洛匹那韋200mg+利托那韋50mg)，其在EA011924專利中描述并由所述發明的作者選擇為原型。

如EA011924專利中所描述的，作者試圖增加洛匹那韋+利托那韋的固體劑型的生物利用度。通過添加相對大量的水溶性聚合物(從約50至約85％w/w)和可藥用的表面活性劑(從約2至約20％w/w相對于最終劑型重量)解決了此問題。

相對大量的高成本賦形劑的使用增加了藥物的凈成本。

此外，洛匹那韋/利托那韋的主要缺點是其不僅能導致胃腸問題(腹瀉，惡心)，也能導致快速異常脂蛋白血癥-甚至比使用其他PI更顯著。像其他PI一樣，洛匹那韋/利托那韋導致脂肪營養障礙綜合征；根據長程研究的數據，其5年后發生率為15％。此外，當開此處方藥時，重要的是考慮到多種藥物相互作用。當與依法韋侖(efavirenz)和奈韋拉平(nevirapine)，以及可能地安普那韋(amprenavir)組合時，其劑量應當增加。根據最新的數據，應當規定洛匹那韋/利托那韋每天施用一次(800/200mg)，盡管在這種情況下，其更經常導致腹瀉。

因此，現在需要新的抗病毒的最終劑型，其抑制HIV蛋白酶活性并具有改善的藥代動力學和技術性質，以及增加的生物利用度和，因此，改善的治療效果。

所述發明的作者設定了以下技術目標：開發藥物(HIV蛋白酶抑制劑)的新的和更有效的(較之原型)的藥學形式，其具有以下性質：1)劑型必須具有改善的技術性質(耐久性、可塑性、崩解時間等)，以及高穩定性；2)劑型必須具有改善的溶出動力學和增加的生物利用度(較之原型)。

要求保護的發明的可實現的技術結果符合了設定的目標并且擴展了可用于治療HIV感染的高品質國產藥的種類；較之原型，其具有改善的溶出動力學和增加的生物利用度。此外，生產的劑型具有改善的技術性質和高貨架期穩定性。所達到的技術結果是非顯而易見的并且不能由專家基于現在的技術水平預見到。

發明詳述