[發明專利]N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸鹽、其制備及其用途

在審

• 申請號: 201380068524.8
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN105008333A
• 公開（公告）日: 2015-10-28
• 發明（設計）人: S·比萊;C·埃斯特瑞拉;M·巴里爾;P·梅爾尼克;N·塞格安特;L·比埃;P·韋瓦爾德
• 申請（專利權）人: 雅爾茲普羅泰特公司;國家醫療保健研究所;法國里爾第二大學
• 主分類號: C07D235/30
• 分類號: C07D235/30;A61K31/4184;A61P25/28
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

技術領域

本發明涉及N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的新型硫酸鹽及其藥學可接受的溶劑合物、其制備、包含其的藥物組合物和其在治療和/或預防神經退行性疾病中的用途。

背景技術

具有式I結構的N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺

屬于之前公開于WO2006/051489的1,4-雙(3-氨基丙基)哌嗪衍生物家族且其能用于治療和/或預防神經退行性疾病。

這種化合物的游離堿形式可能由于哌嗪環上發生的氧化存在長期穩定性問題。此外，游離堿形式不結晶。在藥物開發方面，活性成分的結晶形式事實上是優選的。它們通常克服了穩定性問題且開拓了適于工業規模純化、高度批次間再現性、特別是關于結晶性的結晶和/或重結晶方法。

盡管已知藥用活性分子(PAM)的成鹽可以改進其理化性質，適合的鹽的選擇仍然是一個復雜過程。事實上，改進理化性質超出了獲得穩定的固體材料。這些固體必須包含結晶相，其具有良好的結晶性和確定的形態。在其他方面，鹽形式可以提供其他的益處例如改進水溶性，但也同樣會由于吸濕性、穩定性溫度或固有毒性(intreseque?toxicity)而有害。因此，鹽的選擇不能任意進行且首先需確保深入研究。

順便提及報道于WO2006/051489的N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的草酸鹽部分克服了游離堿遇到的上述缺點。然而，4當量的草酸是獲得作為穩定粉末的草酸鹽所必需的。因此，草酸鹽藥用活性分子的重量百分比降低至54％。因此對于給定的PAM劑量，待施用的藥物的量顯著增加。

此外，草酸鹽不再被認為是藥學上最可接受的鹽之一。在某些情況下草酸鹽對腎臟有害，例如已知萘呋胺酯草酸鹽在老年患者中引起草酸鈣結晶尿和腎結石。此外，由于草酸鈣溶解度低，在體液包括尿中草酸鈣濃度的增加(高草酸尿)可以導致腎組織(腎鈣質沉著)或尿路(尿石癥)中草酸鈣沉積(草酸毒癥)。當腎臟未能清除草酸鈣時，草酸毒癥可以涉及許多不同的器官。血管中的沉積可以引起不能愈合的疼痛的皮膚潰瘍，骨髓中的沉積引起貧血和心臟中的沉積引起心率異常或差的心功能。患有神經退行性疾病的患者通常為老年患者并患有其他的病理，為此他們接受其他的藥物。因此他們的腎臟已經高度負擔這些患者所攝取藥物的排泄，順便提及這些患者較少意識到口渴感覺，因此有脫水傾向。過量草酸鈣最終在具有健康腎臟且飲用大量水的患者中排泄。事實上過量草酸鈣是治療中的真實問題，尤其對于老年人。此外，神經退行性疾病的治療經常是長期的，如果不是經歷一生，也是經歷非常漫長的時期。申請人認為由于它們潛在的腎臟和尿路毒性，草酸鹽將對已經因他們的病癥而變得虛弱的患者增加過度的負擔。

因此申請人認為草酸鹽是藥學上不可接受的，尤其由于N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺需要4當量的鹽反離子來保持穩定。因此，即使草酸鹽允許獲得穩定的固體材料，它們暗示具有毒性副作用的風險。

因此本領域需要在鹽形式和毒性方面不存在上述缺點的穩定、結晶和不吸濕的N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的鹽。

發明簡述

本發明基于以下意外的發現：N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸鹽提供不吸濕且滿足上述考慮標準的穩定的自由流動的晶體粉末。

因此發明涉及N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸鹽及其藥學可接受的溶劑合物。

N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸鹽及其溶劑合物以具有帶有良好的結晶性和確定的形態的結晶相的粉末獲得。此外，本發明的硫酸鹽特別適于制備包含它們的藥物組合物。它們是藥學可接受的，且就申請人所知，它們與任何種類的固有毒性無關。關于這點，申請人用N-(3-(4-(3-(二異丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸鹽進行了若干體內長期研究，且迄今為止沒有觀察到任何意料之外的毒性事件。