[發明專利]取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮類、其制備方法及其作為激酶抑制劑的用途

有效

• 申請號: 201380067935.5
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104870446B
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發明（設計）人: M·梅尼奇恩徹里;M·安吉奧利尼;J·A·伯特蘭;M·卡魯索;P·波盧奇;F·夸爾蒂耶里;B·薩隆;M·薩爾薩;F·祖考圖
• 申請（專利權）人: 內爾維阿諾醫學科學有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

1.式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中

X是N；

R₁是NHR₃，其中R₃是H，或是直鏈或支鏈C₁-C₆烷基；

L₁是C≡C；

Q是芳基或雜芳基，其選自

其中Rc選自甲基和鹵素；

L₂是CONRa或C(RaRb)CONRa，其中Ra和Rb是H；

T是式J的取代的芳基：

其中

Rd是鹵素、直鏈或支鏈C₁-C₄烷基或三氟甲基；

L₃是CH₂；

Re是吡咯烷基、哌嗪基或1,4-二氮雜庚環基，它任選地在其任意游離位置上被一個或多個基團取代，該基團獨立地選自：鹵素、氧代基團、氰基、二烷基氨基和C₁-C₆烷基；

R₂是H，或是直鏈或支鏈C₁-C₆烷基。

2.根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Re是哌嗪基，它任選地在其任意游離位置上被一個或多個基團取代，該基團獨立地選自：鹵素、氧代基團、氰基和C₁-C₆烷基。

3.根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其選自下組化合物：

3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(化合物48)；

N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯甲酰胺(化合物49)；

3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物50)；

5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物51)；

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物77)；

N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物78)；

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物82)；

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基]-乙酰胺(化合物120)；

2-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-吡啶-3-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物122)；

2-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物129)；

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物138)；

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物149)；

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物150)

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-4-氟-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物155)；

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物164)；

2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物174)；

N-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物176)；

2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物179)；

2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物184)；

2-{4-氟-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物190)；

2-{3-[2-乙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物193)；

N-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物198)；以及

2-{3-[2-異丙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物202)。