[發明專利]GnRH類似物的持續釋放脂質預濃縮物和含有其的藥物組合物

在審

• 申請號: 201380067822.5
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN105188680A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發明（設計）人: 尹相弼;高基成;柳夏娜;白惠晶;梁元圭;高真英;樸昭賢;鄭成氾;安盛遠;奇旻孝
• 申請（專利權）人: 株式會社鐘根堂
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/08;A61K9/06;A61K47/30
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 柳春琦

技術領域

本發明涉及包含GnRH類似物作為藥理學活性物質的持續釋放脂質預濃縮物和包含其的藥物組合物。

背景技術

持續釋放制劑被設計成以預定速率釋放單一劑量的藥理學活性物質以便在血流中保持有效濃度的所述物質達特定時期，從而使由多劑量引起的副作用最小。

考慮到其治療機制及物理和化學性質，促性腺激素釋放激素(GnRH)衍生物是被設計為持續釋放制劑的藥理學活性物質的代表。

促性腺激素釋放激素(GnRH)或促黃體激素釋放激素(LHRH)是由下丘腦神經血管末端中的神經元合成并釋放的神經內分泌肽。一旦被從下丘腦釋放出來，GnRH選擇性結合垂體前葉促性腺激素細胞的膜上的特定受體，從而誘導促卵泡激素(FSH)和促黃體生成激素(LH)的生物合成和釋放。FSH和LH的作用是調節男性和女性中來自性腺的性類固醇的產生。由于GnRH的生物學功能，其類似物可以用于治療性激素依賴性疾病，如前列腺癌(prostatecancer)、乳腺癌(breastcancer)、卵巢癌(ovariancancer)、子宮內膜異位癥(endometriosis)、子宮纖維瘤(uterinefibroid)、多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome)、多毛癥(hypertrichosis)、早熟青春期(precociouspuberty)、促性腺激素細胞垂體腺瘤(gonadotrophpituitaryadenomas)、睡眠呼吸暫停綜合征(sleepapneasyndrome)、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)、經前期綜合征(premenstrualsyndrome)、良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia)和不育(infertility)。

Depot是可商購的用于持續釋放GnRH類似物醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)的肌內或皮下注射劑，以可生物降解的PLGA[聚(乳酸-共-乙醇酸)]微粒遞送為持續釋放基質。通常，PLGA微粒在體內在特定的時期內降解成乳酸和乙醇酸，從而以持續方式釋放其中負載的藥理學活性物質(美國專利號5,480,656)。然而，不但PLGA微粒的制備過程是復雜且困難的，而且藥理學活性物質以顯著差的效率負載在其中。另外，由于PLGA微粒難以過濾除菌，并且在40℃以上熔融，因此不能以常規方法實現對其的除菌，而是需要高度無菌條件。理想的持續釋放模式是使用兩種以上不同的PLGA微粒獲得的，然而，這使制備和混合的過程進一步復雜(WO2005/074896)，增加生產成本。另外，乙酸雜質和PLGA微粒的酸性降解產物誘導炎癥并降低細胞生長速率(K.Athanasiou,G.G.Niederauer,和C.M.Agrawal,Biomaterials,17,93(1996))。為了持續釋放，以顯著量注射在水溶液中的10～100μmPLGA微粒的懸浮液，但是這在注射部位產生疼痛或組織損傷。

介紹為用于GnRH類似物(醋酸亮丙瑞林)的持續釋放注射制劑，其彌補了基于PLGA微粒的持續釋放制劑的問題。作為皮下注射劑廣泛銷售，其通過將具有保護的羧基末端的PLGA[聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)]與GnRH類似物(醋酸亮丙瑞林)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中而制備。作為可流動組合物存在，其可以通過將可生物降解的組合物溶解在極性非質子溶劑中而制備，并且被設計為部分改善固體PLGA微粒制劑的缺點的皮下注射劑(美國專利號6,773,714)。由于沒有完全預填充的注射器設備供應，這種商業產品應用性非常差，并且對混合溶液表現出低的藥物穩定性。在該產品中提供的裝置包括可以彼此連接的兩個注射器，以及混合、制備和注射工具。直到進行多于約10個步驟才能獲得最終的混合物溶液，并且僅給予從制備到注射的完整過程30分鐘。另外，該產品必須保存在冰箱中，并且除非保存在冰箱中，否則超過5天最終混合的溶液就不能使用了。此外，關于高的初始突釋(initialburst)，在該產品中沒有觀察到改進，高的初始突釋是PLGA微粒制劑的典型缺點。相反，與PLGA微粒制劑Depot相比，該產品表現出更高的初始突釋濃度(美國專利號6,773,714)。在功能上和毒理學上，極大超過藥物可以作用的濃度的初始突釋濃度都是不理想的。特別考慮到GnRH類似物的機制(其中性激素釋放在初始給藥階段暫時增加，然后從某個時間點下調)，必須避免過大的初始突釋濃度。