[發(fā)明專利]TSPAN 33是用于治療B細(xì)胞霍奇金淋巴瘤的抗體靶向療法的候選物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380067560.2
• 申請(qǐng)日: 2013-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105492023A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 艾伯特·茲洛特尼克;彼得·海維茲;萬(wàn)·魯;胡安·巴布洛·佛洛雷斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 加利福尼亞大學(xué)董事會(huì);新萊昂自治大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395
• 代理公司: 北京信慧永光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11290
• 代理人: 洪俊梅;張淑珍

關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明

本發(fā)明是在政府支持下根據(jù)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NationalInstitutesof Health)的資助號(hào)R21AI096278做出的。政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。

背景

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及在活化的B細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)TSPAN33。

背景技術(shù)

B細(xì)胞是協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的體液反應(yīng)的淋巴細(xì)胞(1)。不同于在胸腺中成熟的 T細(xì)胞，B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生，其中它們成熟而成為成熟的初始B細(xì)胞(1)。B細(xì)胞僅負(fù)責(zé)分泌 識(shí)別外來(lái)抗原的抗體或在自身免疫性疾病的情況下分泌自身抗原。抗體分為多種亞型，這 些亞型決定了它們的位置和功能這兩者，如參與保護(hù)粘膜表面的IgA。某些類型的淋巴瘤具 有B細(xì)胞起源。B細(xì)胞淋巴瘤在歷史上已經(jīng)被分成兩種主要的類型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。以托馬斯霍奇金(ThomasHodgkin)命名并且在 1832年被首次描述(2)的霍奇金氏淋巴瘤的特征在于存在李-施二氏細(xì)胞(ReedSternberg cell)、脾、淋巴結(jié)或身體其他免疫組織的腫大，以及可以波及到淋巴組織以外的異常生長(zhǎng)。 術(shù)語(yǔ)‘非霍奇金氏淋巴瘤’已經(jīng)被用于描述不伴有標(biāo)志性HL癥狀的所有類型的淋巴瘤。現(xiàn)行 的淋巴瘤分類已經(jīng)將HL或NHL分組體系替代為在4大類中含有80種類型的分組體系(2)。本 發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及使用在活化B細(xì)胞的膜或B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)的新穎生物標(biāo)志物 來(lái)鑒定特定的病變B細(xì)胞或?qū)崿F(xiàn)對(duì)表達(dá)也被稱為BAAM抗原的四旋蛋白33(TSPAN33)的病變B 細(xì)胞或T細(xì)胞淋巴瘤的特異性消除，這是因?yàn)橐阎恍㏕細(xì)胞淋巴瘤異常地表達(dá)B細(xì)胞抗原， 如CD20(3)。因此，使用BAAM作為治療性靶標(biāo)不受淋巴瘤類型的限制，但是受到在淋巴細(xì)胞 的表面上由TSPAN33/BAAM基因編碼的蛋白質(zhì)的存在所限制。

癌癥免疫療法已經(jīng)由于治療性單克隆抗體的發(fā)展而發(fā)生轉(zhuǎn)變。這些抗體靶向在腫 瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)的細(xì)胞表面分子。存在允許同時(shí)對(duì)數(shù)千種基因的表達(dá)進(jìn)行集體篩選的 技術(shù)，如基因陣列。生物信息學(xué)的應(yīng)用允許對(duì)基因陣列數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以鑒定編碼細(xì)胞表面 蛋白的基因，這些細(xì)胞表面蛋白代表了用于研發(fā)單克隆抗體的靶標(biāo)。然后這些抗體可以被 用作治療劑以減緩腫瘤生長(zhǎng)或直接殺滅腫瘤細(xì)胞。抗體靶向療法已經(jīng)日益普及，這是因?yàn)? 保羅·歐立希(PaulEhrlich)最初在1908年將抗體設(shè)想為可以向微生物或腫瘤遞送毒素 的“魔術(shù)彈(magicbullet)”(4)。在1981年，Gaffar,S.A.等(5)使用針對(duì)人類癌胚抗原 (CEA)的放射性標(biāo)記的抗體以可能經(jīng)由誘導(dǎo)DNA損傷來(lái)向人類結(jié)腸癌異種移植物遞送特異 性細(xì)胞毒性。在1988年，DeNardo等(6)報(bào)道了10名患有B細(xì)胞惡性腫瘤的患者中有4名在接 受放射性標(biāo)記的抗體靶向療法的施用后完全或部分緩解。不久之后，其他人已經(jīng)報(bào)道了 “裸”(未標(biāo)記的)抗體經(jīng)由補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(CMC)或抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的類似 的抗腫瘤活性(7)。

治療性抗體與靶分子結(jié)合可以觸發(fā)通常由該靶分子控制的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這可以 引起腫瘤細(xì)胞命運(yùn)的改變。它可以引起細(xì)胞凋亡、壞死、細(xì)胞周期停滯、增強(qiáng)的增殖、或分 化。這些發(fā)生改變的細(xì)胞行為中的一些在癌細(xì)胞的情況下是理想的，特別是引起細(xì)胞死亡 或增殖停滯的那些(壞死、細(xì)胞凋亡)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定給定的抗體是否在腫瘤細(xì) 胞中誘導(dǎo)這些效應(yīng)中的任一種(8-9)。

由小鼠細(xì)胞產(chǎn)生的單克隆抗體需要‘人源化’以降低它們的免疫原性以用于人類 中。存在多種實(shí)現(xiàn)這樣的方式。一種是通過(guò)產(chǎn)生人源化抗體，其中抗體的小鼠區(qū)域(可結(jié)晶 片段或Fc)被人類Fc序列置換(9)。這可以使用多種分子生物學(xué)技術(shù)來(lái)完成(8-9)。或者，可 通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行免疫接種來(lái)產(chǎn)生抗體，所述轉(zhuǎn)基因小鼠的免疫系統(tǒng)已經(jīng)通過(guò)使用分 子生物學(xué)技術(shù)用人類免疫球蛋白基因置換小鼠免疫球蛋白基因而被改變。已經(jīng)產(chǎn)生了多種 這樣的小鼠(7)。