[發明專利]降低左旋多巴血漿濃度的患者間可變性的方法

在審

• 申請號: 201380067428.1
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN105050581A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: R·P·巴泰奇;M·弗瑞德
• 申請（專利權）人: 絲維塔斯治療有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/12;A61K9/14
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 孟銳

相關申請

本申請要求2012年10月22日提交的美國臨時申請號61/716,753的權益。上述申請完整教導以引用的方式并入本文。

發明背景

帕金森病的神經病理學特征是基底核中多巴胺神經元的變性并且神經病學特征是衰弱震顫、運動遲緩和平衡問題。據估計，超過一百萬的人患有帕金森病。幾乎所有患者接受通常與多巴脫羧酶抑制劑，卡比多巴結合的多巴胺前體左旋多巴或“L-多巴”。L-多巴在帕金森病的早期階段，充分控制該疾病的癥狀。然而，在疾病的過程中，在一段時間后(可從若干月至若干年變化)它趨于變得不那么有效。

L-多巴有效性遞減的一個實例為在經受治療的受試者中，運動波動的發展。“運動波動”意指受試者開始顯示出對多巴胺交替療法可變的反應，使得在某些時間段內，治療劑表現出良好的功效，然而對其它時間段，藥劑看起來幾乎沒有效果。運動波動可顯示為功效的‘減退(wearing-off)’，L-多巴治療的功效持續不如初始所觀察到的持久，并且患者經受移動性波動不能的‘開通-關閉’癥狀隨之發生。”逐漸地，在一段時間后，L-多巴的功效(也稱為“開通時間(on-time)”)可降低至多巴胺能治療的有效性變得被嚴重限制的程度。

據信，L-多巴在帕金森病患者中變化的效果至少部分地涉及L-多巴的血漿半衰期，所述血漿半衰期趨于非常短，在1至3小時的范圍內，即使當與卡比多巴共施用時。在疾病的早期階段，此因素被靶向紋狀體神經元的多巴胺存儲容量減輕。L-多巴被神經元占據并且存儲，并且隨時間推移釋放。但是，隨著疾病發展，多巴胺能神經元變性，導致多巴胺儲存容量降低。

相應地，L-多巴的積極效果變得與L-多巴的血漿水平的波動越來越相關。此外，患者易于發生涉及胃排空和L-多巴的不良腸攝取的問題。左旋多巴的不穩定的胃排空對移動性的隨機波動有貢獻。當血漿水平下降至所謂的動力障礙，當在施用L-多巴后，血漿水平暫時上升過高時，患者表現出在帕金森病的癥狀中越來越明顯的波動，在回歸到經典帕金森病的癥狀中變動。

控制患者中和患者之間的左旋多巴的血漿波動將消除患者群體中臨床反應的可變性(variability)，從而為醫生和患者對此疾病提供更可靠的治療性治療方案。因此，存在對降低患有帕金森病的患者中血漿濃度和患者響應的患者間可變性的需要。

發明概述

本發明提供降低帕金森病患者群體中左旋多巴血漿濃度的患者間可變性的方法。本發明的方法包括肺部施用治療有效濃度的左旋多巴以使得在從吸入后約10分鐘至吸入后約60分鐘或更長的范圍內的時間段，左旋多巴血漿濃度的患者間可變性具有少于50％的變異系數。本發明的方法尤其可用于運動波動作為L-多巴療法的副作用出現的治療。

附圖簡述

圖1：在吸入90/8/2和口服施用左旋多巴后，平均血漿左旋多巴濃度對時間數據。

圖2：在吸入90/8/2后的平均血漿左旋多巴濃度對時間數據與口服施用的比較。

圖3：在進食和禁食條件下吸入50mg90/8/2或口服施用100mg的左旋多巴(CD/LD25/100mg)后，單個受試者中的血漿左旋多巴濃度。

圖4：左旋多巴AUC_0-∞對90/8/2細小顆粒劑量。

圖5：左旋多巴C_max對90/8/2細小顆粒劑量。

圖6：具有和不具有卡比多巴(CD)預治療的平均左旋多巴血漿濃度。

圖7：平均血漿濃度的藥代動力學建模。符號代表觀察到的平均濃度并且線代表模型預測的濃度。

發明詳述

定義

半衰期時間T_1/2為藥物的濃度C在體液或組織內達到濃度C/2的時間。

曲線下面積AUC對應于給定時間間隔內血漿濃度的積分。AUC以質量(mg、g)×升-1×小時的單位表示，并且為藥物的生物利用度的量度。

以％CV表達的術語“變異系數”(CV)被定義為標準偏差σ與平均μ的比率：

C_v＝σ/μ

如本文所用的短語“標稱劑量”或“標稱粉末劑量”意指存在于被包含在貯器中的顆粒的總質量中的左旋多巴的百分比并且代表可用于施用至患者的左旋多巴的最大量。

細小顆粒部分或“FPF”對應于存在于貯器中顆粒的質量中具有小于5.6μm的空氣動力學直徑的顆粒的百分比。