[發明專利]用于制備作為氮雜雙環吡啶衍生物的中間體的(S,S)-6-芐基八氫-1H-吡咯并[3,4-B]吡啶的方法

無效

• 申請號: 201380066472.0
• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN105143219A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發明（設計）人: 吉加爾·巴夫薩爾;阿希倫德拉·辛格;布萬·巴斯卡爾;阿尼爾·庫馬爾
• 申請（專利權）人: 曼康德研究中心
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳勝周

發明領域：

總的來說，本發明涉及以高收率和純度制備式-I的(S，S)-6-芐基八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法。

更特別地，本發明通過提供在溶劑體系(溶劑系統，solventsystem)中對6-芐基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮進行脫芳構化(de-aromatization))并進行原位拆分(insituresolution)以得到(4aR，7aS)-6-芐基四氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮單酒石酸鹽，其在水解和使用金屬硼氫化物-醚或三氟化硼復合物在由至少一種非醚溶劑構成的溶劑體系(包含至少一種非醚溶劑的溶劑體系，solventsystemcomprisingofatleastonenon-etherealsolvent)中進行原位還原得到純度≥98.0％的式-I的(S，S)-6-芐基八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶，而提供工業實用且經濟的方法。

發明背景：

由式-I表示的(S，S)-6-芐基八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶是一種用于合成氮雜雙環吡啶衍生物的重要中間體，該氮雜雙環吡啶衍生物是制備很多有價值的具有抗菌功效的藥物活性成分如喹諾酮和萘啶衍生物所需要的。

EP350733和CA1340553公開了一種用于制備外消旋6-芐基八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，該方法經由將式-1的吡啶-2，3-二甲酸與芐胺偶聯，以形成式-2的6-芐基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，接著經由催化氫化進行脫芳構化生成式-3的化合物，其接著在四氫呋喃中經由氫化鋁鋰(LAH)，得到式-4表示的外消旋化合物。

方案-I

上述方法的主要缺點是，對外消旋混合物沒有進行拆分以形成特定異構體。此外，式-3的化合物的還原涉及使用試劑如氫化鋁鋰，其是昂貴的試劑并且對生命形式有害，因此使得反應條件不適于大規模生產。

印度專利申請號329/CHE/2008公開了一種用于制備式-I的(S，S)-6-芐基八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，該方法包括在作為溶劑的甲苯存在下使式-3的化合物與雙(甲氧乙氧)二氫鋁鈉(維特萊德，Vitride)反應并且在27℃至30℃的溫度加熱1h，接著在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中進行酒石酸鹽制備，得到式-6的化合物，其在水解后得到式-I的化合物。

方案-II

上述方法的主要缺點在于，還原是通過使用昂貴的還原劑如雙(甲氧乙氧)二氫鋁鈉對外消旋混合物進行的。而且，因為化合物是外消旋混合物，所以酮基的還原對兩種異構體都進行，其所需的是(4aR，7aS)并且不需要的是(4aS，7aR))，因此需要更大量的還原劑并且使得方法對于大規模生產而言是不經濟的。

WO2012131629公開了外消旋以及手性6-芐基八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備，其中通過用三氯化鋁或硫酸二甲酯和氫化物如硼氫化鈉在四氫呋喃或二甲氧基乙烷中在20-30℃還原外消旋或手性6-芐基-5，7-二氧代八氫吡咯并[3，4-b]吡啶達18h來進行。

上述方法是耗時的還原步驟，因為它需要多于18h來完成反應。而且，在非醚有機溶劑如甲苯中萃取化合物之前要求將溶劑如四氫呋喃蒸餾掉，導致耗時的處理步驟和對昂貴有機溶劑四氫呋喃的浪費。這不僅導致生產成本增加，而且使得方法冗長且令人厭倦。

US2002001642公開了一種用于制備外消旋6-芐基八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，該方法包括以下步驟：(i)使熔融的式-3的四氫-6-(苯基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮在110℃的溫度與作為還原劑的氫化鋁鋰在作為溶劑的四氫呋喃和甲苯的混合物存在下反應，(ii)將反應混合物在回流溫度攪拌5h，然后該將反應混合物冷卻至20℃的溫度，(ii)隨后向反應懸浮液中裝入單獨制備的檸檬酸和硫酸的溶液，接著在四氫呋喃和甲苯混合物中進行萃取。

這里，該方法首先需要使用有害試劑如氫化鋁鋰，并且其次，涉及使用檸檬酸和硫酸的冗長處理過程，由此使得該方法乏味、冗長并且不是工業實用的。