[發(fā)明專利]6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380065995.3
• 申請(qǐng)日: 2013-12-19
• 公開（公告）號(hào): CN104955796A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M.F.賈科布森;S·布蘭德斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: H．隆德貝克有限公司
• 主分類號(hào): C07C49/697
• 分類號(hào): C07C49/697
• 代理公司: 隆天知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 張福根;吳小瑛

1.一種具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物

2.一種用于產(chǎn)生化合物(I)的方法，其中經(jīng)由3-溴-6-氯-茚-1-酮與芳基硼酸或芳基硼酸酯的反應(yīng)獲得化合物(I)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中該芳基硼酸或芳基硼酸酯是4,4,5,5-四甲基-2-d₅-苯基-[1,3,2]二氧硼戊環(huán)。

4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，該方法包括以下步驟

a)將2,2’-偶氮-雙-異丁腈和N-溴代琥珀酰亞胺添加至包含6-氯-1-茚滿酮的溶液中

b)將三乙胺添加至步驟a)的溶液中，以獲得3-溴-6-氯-茚-1-酮

c)將3-溴-6-氯-茚-1-酮分離并與4,4,5,5-四甲基-2-d₅-苯基-[1,3,2]二氧硼戊環(huán)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖蛪A的存在下發(fā)生反應(yīng)，以獲得化合物(I)。

5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中在乙酸鈀和三苯基膦的存在下進(jìn)行步驟c)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括以下步驟

3.6-氯-3-(苯基-d₅)-1H-茚(IV)的合成，這是通過(guò)獲得自單鹵化的苯-d₅的有機(jī)金屬種類與5-氯-1-茚滿酮(V)之間的反應(yīng)，隨后脫水；

4.將6-氯-3-(苯基-d₅)-1H-茚(IV)反應(yīng)為化合物(XIX)并且進(jìn)一步將其氧化斷裂，以獲得化合物(I)。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，該方法包括以下步驟

a)6-氯-3-(苯基-d₅)-1H-茚(IV)的合成，這是通過(guò)溴苯-d₅、鎂與5-氯-1-茚滿酮之間的格氏反應(yīng)，隨后脫水；

b)步驟a)的6-氯-3-(苯基-d₅)-1H-茚與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺發(fā)生反應(yīng)，隨后將形成的烯胺中間體(XIX)氧化斷裂，以獲得化合物(I)。

8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中通過(guò)使用選自下組的氧化劑進(jìn)行步驟b)中的氧化斷裂，該組由以下各項(xiàng)組成：偏高碘酸鈉、偏高碘酸鉀、臭氧、重鉻酸鉀、重鉻酸鈉、單線態(tài)氧以及間氯過(guò)苯甲酸。

9.一種方法，該方法包括以下步驟

a)將如權(quán)利要求1所述的化合物(I)還原，以獲得6-氯-3-(苯基-d₅)-1H-茚-1-醇(VIa)；

b)經(jīng)由堿誘導(dǎo)的重排將化合物(VIa)轉(zhuǎn)化為6-氯-3-(苯基-d₅)-茚滿-1-酮(VIIIa)。

10.一種方法，該方法包括以下步驟

a)在對(duì)映選擇性催化劑和還原劑的存在下，經(jīng)由對(duì)映選擇性還原將如權(quán)利要求1所述的化合物(I)轉(zhuǎn)化為(S)-6-氯-3-(苯基-d₅)-1H-茚-1-醇(VII)

b)經(jīng)由堿誘導(dǎo)的重排將化合物(VII)轉(zhuǎn)化為(S)-6-氯-3-(苯基-d₅)-茚滿-1-酮(IX)。

11.一種方法，該方法包括在適合的溶劑如乙酸乙酯中，在適合的催化劑如三(三苯基膦)氯化銠(I)的存在下，經(jīng)由氫化來(lái)轉(zhuǎn)化如權(quán)利要求1所述的化合物(I)，以獲得6-氯-3-(苯基-d₅)-茚滿-1-酮(VIIIa)。

12.一種方法，該方法包括在適合的催化劑如銠鹽和手性膦配體以及適合的溶劑如乙酸乙酯的存在下，經(jīng)由不對(duì)稱氫化來(lái)轉(zhuǎn)化如權(quán)利要求1所述的化合物(I)，以獲得(S)-6-氯-3-(苯基-d₅)-茚滿-1-酮(IX)。