[發明專利]N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺的醫藥配制品

有效

• 申請號: 201380065855.6
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN104853750B
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: N.A.W.巴克;A.米斯特里
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: A61K9/46
• 分類號: A61K9/46;A61K9/16;A61K9/20;A61K31/496
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;黃希貴

本發明提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所定義的式(I)化合物以及一個量的堿性發泡劑，該量足以提供令人滿意的體外溶解，且進一步包含一種或多種醫藥學上可接受的成分；并且本發明提供用于獲得這些醫藥組合物的方法。

發明領域

本發明是關于醫藥/配制品化學。應了解，本發明一般適用于含有提高的活性成分負載百分比的化合物配制品。作為一個優選方面，本文提供N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺(化合物I)的配制品，其展現令人滿意的可制造性、穩定性及體外溶解。這些配制品適用于治療癌癥。

發明背景

在用于經口給予的醫藥配制品的制造中，可能需要藥物在給予之后不久便快速地溶解。然而，已知藥物的某些物理-化學特性，諸如粒徑、可濕潤性或溶解性，可導致醫藥配制品展現令人不滿意和/或可變的溶解或導致配制品展現令人不滿意和/或可變的生物可用性。這些配制品可能不適合由患者使用。

化合物I(下文)揭示于國際專利申請案WO 2008/075068中。

其是用于治療癌癥。

Javaid等人(J.Pharm.Sci.61(9)1972第1370-1373頁)研究了各種類別的緩沖劑對來自片劑配制品的阿司匹林(aspirin)的溶解的效應。化合物I目前在臨床研究中用于治療癌癥，尤其肺、乳房、胃及膀胱的癌癥。給藥目前使用經口遞送的片劑以20mg及100mg的片劑強度進行。這些片劑在生理pH值范圍內展現令人滿意的溶解。然而，用于臨床批次的制造方法無法在商業規模下操作，因為存在高發生率的成膜，其無法使用常規手段加以校正。因此，需要制造至少部分地克服上述問題的化合物I的新型醫藥配制品。

發明描述

本發明大體而言是關于具有改良的可制造性的化合物配制品，尤其含有堿性發泡賦形劑且在生理pH值范圍內展現令人滿意的溶解的配制品。

式(I)化合物(下文稱作“式(I)”)展示如下：

式(I)化合物是一種堿且展現pH值依賴性溶解性，在模擬胃液(pH 1.2)中具有約5mg/mL的溶解性(‘略微可溶’，使用美國藥典/官定處方書USP35-NF30中給出的定義)，該溶解性在禁食模擬腸液(pH 6.5)中降至約0.25mg/mL(‘極微可溶’，根據USP定義)。此外，我們已觀察到，式(I)化合物可在低pH值下形成黏性物質，其具有降低藥物溶解速率的效應。為了在生理pH值范圍內實現可接受的溶解速率及程度，早期臨床配制品是使用經設計以生成精細顆粒的條件來制造，精細顆粒在壓縮成片劑形式時將在給予后快速分散。雖然該方法確實引起溶解效能的改良，但在制造期間經歷‘成膜’問題。此外，觀察到使用常規潤滑劑(諸如硬脂酸鎂及硬脂酰反丁烯二酸鈉)會引起化學降解，包括雜質形成和/或絡合。

意外地發現，盡管在堿性條件下溶解性降低，但堿性發泡賦形劑仍可有效改良低pH值下的溶解速率及程度，且有效改善‘成膜’問題。另一意外發現在于，使用可替代潤滑劑甘油二山崳酸酯可有效改善化學降解。

詳言之，本發明至少部分是關于如下意外結果，即在配制品中使用堿性發泡賦形劑及式(I)允許制造在生理pH值范圍內具有改良的可制造性和/或令人滿意的溶解的片劑；且至少部分是關于如下意外結果，即可替代潤滑劑允許制造具有改良的穩定性的片劑。

在另一方面中，本發明提供堿性發泡賦形劑及式(I)在配制品中的用途，其允許制造在生理pH值范圍內具有改良的可制造性和/或令人滿意的溶解的片劑。

在又一方面中，本發明提供碳酸鎂及式(I)在配制品中的用途，其允許制造在生理pH值范圍內具有改良的可制造性和/或令人滿意的溶解的片劑。