[發明專利]用于治療和/或預防腹瀉的益生菌菌株

有效

• 申請號: 201380064960.8
• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN105008924B9
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發明（設計）人: M·庫翁雨;J·菲奧拉蒙蒂;M·雨爾達西
• 申請（專利權）人: 樂斯福公司;國家農藝研究院;波爾多國立高等農業科學學校
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50;G01N33/569
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所11256
• 代理人: 孟凡宏

母案申請

本專利申請案要求于2012年12月12日提交的法國專利申請第FR 12 61916號的優先權。該法國專利申請案的全部內容以引用方式并入本文。

技術領域

本發明涉及用于治療及/或預防腹瀉的益生菌菌株，尤其是芽孢桿菌(Bacillus)的益生菌菌株的領域。本發明還涉及選擇具有作用于結腸中水分吸收的特定性質的益生菌菌株的方法。

背景技術

當正常運作時，人體結腸吸收約99％的進入其內腔的水分，這代表每天約2升水。結腸具有吸收額外的多達4水的能力。然而，每天超過6升水時，其吸收能力達到飽和而發生腹瀉。

腹瀉是常見的問題(全球每年約20億個病例)，其特征為較平常大量且頻繁(每天排便多于3次)的水狀或軟性大便。在極端情況下，每天可損失超過20升的液體。

腹瀉不是疾病，而是一種癥狀。其最常見的原因是攝入受污染的水或食物；在這種情況下，其持續一或兩天，而無需治療。然而，腹瀉本身可引起可能致命的脫水，尤其是在嬰兒中，當體重減少超過10％時需送院急診。根據世界衛生組織，腹瀉是第三世界國家中嬰兒致死原因中第二常見的，且5歲以下兒童的死亡病例中有18％是由其造成。(Bryce等,Lancet,2005,365:1147-1152)。

由腹瀉引起的脫水是在損失的液體未被補償時發生。在正常情況下，水分是在結腸中從糞便里去除。包含在攝入物中的水分被再吸收的現象是在結腸細胞水平通過水分和電解質的主動和被動運輸的組合發生。在結腸上皮的內陷隱窩的水平上，水分從血液分泌到外部環 境中。在健康良好的人體中，這兩種現象彼此互補，因而能保持大便適度含水，從而促進腸道轉運并改善分子循環的條件。

腹瀉有許多可能的原因，包括由病毒、細菌或寄生性病原體引起的傳染源性的腹瀉及非傳染性腹瀉，例如由食物不耐性、脂肪飲食、酒精、心理因素、施用醫藥產品、施用治療程序引起的腹瀉、與疾病或臨床病況相關的腹瀉、或與停藥相關的腹瀉。

根據癥狀的持續時間可區分急性腹瀉和慢性腹瀉，其癥狀分別持續不到兩周及至少兩周。

用于治療腹瀉的典型藥物為，例如洛哌丁胺(loperamide)，其通過刺激水分和電解質吸收，及減緩運輸時間來起作用。然而，減緩運輸時間在沙門氏菌(Salmonella)、志賀氏菌(Shigella)或艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)型的嚴重傳染中可能會產生問題，因為該病原菌長時間保留在腸道內。

益生菌提供治療和/或預防腹瀉的引人關注的替換選擇。最常用于此適應癥的益生菌是乳酸菌。因此，益生菌通常被描述為對免疫系統和腸道菌群平衡具有有益作用。

其他研究試圖鑒定用于治療或預防腹瀉的新靶標。因此，文件WO 2004/028480描述了通過CFTR蛋白(囊性纖維化跨膜轉導調節因子)降低氯離子轉運效率的噻唑烷酮型化合物及其于治療分泌型腹瀉的用途。Bradford等(Am.J.Physiol.Gastrointes.Liver Physiol.，2009，296：G886-G898)檢驗了用于治療罹患囊腫性纖維化(mucoviscidosis)的患者(其中CFTR的表達被改變)的腸阻塞及脫水的方法。

此外，據描述，在患有囊腫性纖維化的小鼠中部分或完全喪失NHE3蛋白(鈉氫交換體3)降低了腸阻塞的發病率，特別是通過增加腸道流動性，因而總結出NHE3是調節罹患囊腫性纖維化且其CFTR表達被改變的患者的腸道流動性的潛在靶標。

因此，仍需要用于治療和/或預防腹瀉的新策略。

發明簡述

總體上，本發明是基于某些益生菌菌株能夠以完全新穎的方式通過誘導吸收結腸中存在的過量水分而直接作用于腹瀉這一發現。令人驚訝且出乎意料的是，本發明人表明，某些益生菌菌株能夠抑制涉及結腸中水分分泌的轉運體(transporter)的表達和/或刺激涉及結腸中水分吸收的轉運體的表達，因而可用于治療和/或預防腹瀉。

因此，這些益生菌菌株以相當新穎的方式不作為轉運體的抑制劑(即，不通過結合轉運體來起作用)來阻礙其功能，而是作用于轉運體的表達，從而作用于轉運體的存在數量。

再者，由于這些益生菌菌株是直接作用于結腸中存在的過量水分的吸收，其具有可以用于預防和/或治療任何類型腹瀉的優勢，尤其是無論該腹瀉是否為傳染源性或非傳染源性，以及有無菌叢失衡(dysbiosis)存在。