[發明專利]XIA因子抑制劑的晶型

在審

• 申請號: 201380064797.5
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN104837833A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發明（設計）人: M·達布羅斯;C·魏
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/496;A61P7/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 王國祥

1.結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型HCl:SA-1，其特征在于基本上與圖1所示一致的粉末X-射線衍射圖。

2.權利要求1的晶型HCl:SA-1，其具有包含四個或更多2θ值6.0、8.3、8.7、12.3、16.2、16.7、17.5、19.9和20.4的粉末X-射線衍射圖。

3.結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型HCl:SA-1，其特征在于基本上與以下相同的晶胞參數：

晶胞參數：

α＝90°

β＝90°

γ＝90°

空間群：P2(1)2(1)2(1)

分子/不對稱單元：1

其中該晶型的測量溫度為約23℃。

4.權利要求3的晶型HCl:SA-1，其特征在于基本上如表2所列的分數原子坐標。

5.結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型HCl:SA-1，其特征在于基本上如表4所列的晶胞參數。

6.結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型H.5-1，其特征在于基本上如圖2所示一致的粉末X-射線衍射圖。

7.權利要求6的晶型H.5-1，其具有包含四個或更多2θ值5.9、7.2、12.0、15.7、17.2、18.9、20.3、24.2和26.1的粉末X-射線衍射圖。

8.結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型H.5-1，其特征在于基本上與以下相同的晶胞參數：

晶胞參數：

α＝90°

β＝90°

γ＝90°

空間群：I2(1)2(1)2(1)

分子/不對稱單元：1

密度(計算值)：1.401Mg/m³

其中該晶型的測量溫度為約23℃。

9.權利要求8的晶型H.5-1，其特征在于基本上如表1所列的分數原子坐標。

10.結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型P13，其特征在于基本上與圖3所示一致的粉末X-射線衍射圖。

11.權利要求10的晶型P13，其具有包含四個或更多2θ值8.4、8.9、12.7和17.9的粉末X-射線衍射圖。

12.權利要求1、6和10任一項的晶型，其為基本上純的形式。

13.權利要求12的晶型，其中基本上純為大于90％純。

14.藥物組合物，其包含治療有效量的(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型H.5-1和藥學上可接受的載體。

15.藥物組合物，其包含治療有效量的(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型P13和藥學上可接受的載體。