[發明專利]溶解性差的活性成分的薄膜劑形式的口服和/或含服組合物、其制備方法以及其用途

在審

• 申請號: 201380064313.7
• 申請日: 2013-12-09
• 公開（公告）號: CN104902873A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: C·赫里;V·比約埃;P·烏里
• 申請（專利權）人: 愛的發公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/14;A61K31/4985
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 楊春剛;黃革生

本發明的目標是口服和/或含服藥物組合物，還有其生產方法。優選地，以用于口服使用的薄膜劑形式的提供所述藥物組合物，所述薄膜劑在口腔中崩解，并用作藥物。

本發明優選包括快速崩解的膜劑形式的口服和/或含服藥物制劑，所述膜劑保證一種或多種活性成分的吸收，所述活性成分中至少一種不溶于胃腸道液體中或在胃腸道液體中具有低溶解度，所述活性成分中至少一種是納米顆粒形式的。本發明中所述的終產品是口服和/或含服崩解膜劑，其包括一劑的一種或多種治療活性成分，至少一種所述成分已被預先納米化。

通常，預期用于口服和/或含服途徑的市售薄膜劑是通過澆鑄生產的，然后將其切碎。替代生產方法是熱擠壓方法。

具有低溶解度的活性成分屬于FDA的BCS(生物藥劑學分類系統)分類的II類和IV類，II類指具有高滲透性和低溶解度的化合物，而IV類指具有低滲透性和低溶解度的化合物。對于所述活性成分，得到與療效相匹配的生物利用度需要以固體溶液劑或者聚合物中的分散體形式(通過有機方法或者通過熱擠壓)配制活性成分。

然而，穩定固體溶液劑和分散體是困難的，其導致重結晶，這可隨時間推移引起生物利用度的損失。利用有機方法得到的固體溶液劑/分散體具有含有微量有機溶劑的缺點。

此外，熱擠壓方法不能用于不耐熱分子，并且可預見的賦形劑的選擇限于熱熔化合物。

包括混懸液中的活性成分的薄膜劑的生產是復雜的。這是因為不溶顆粒趨向于快速沉淀，由此引起活性成分含量的均一性問題，以及終產品的外觀缺陷。

用于增加低溶解度活性成分的生物利用度的固體溶液生產的備選方法是降低活性成分的粒度，以增加其溶解速率(諾伊斯-惠特尼方程，與溶劑中物質的溶出速率相關而開發的常規方程)，由此使其體內吸收最大化。

活性成分的納米混懸液可用表面活性劑穩定，由此限制奧斯特瓦爾德(Ostwald)熟化現象，其為混懸液老化期間發生的一種現象。其涉及構成最小顆粒的分子向最大顆粒的移動。這種現象引起分散相顆粒的平均尺寸增加，以及混懸液粒度分布的變窄。因此，納米混懸液保證隨時間推移粒度的更大同質性。并且，通過加入成膜聚合物，可將納米混懸液直接用于生產膜劑的方法中，由此有助于其實施。

出乎意料地，本申請人已成功研制簡單且有效的方法，該方法使僅在一種或多種活性成分包含于預期用于口服和/或含服途徑的薄膜劑之前，將其粒度降低至納米水平成為可能。

本發明的目標是提供薄膜劑形式的口服和/或含服組合物，所述薄膜劑不具有現有技術領域薄膜劑的缺點。所述膜隨時間推移是均勻的(活性成分含量和外觀)、穩定的，特別是關于活性成分顆粒的大小，并且除用于其生產的水之外，避免使用任何溶劑。

具體地講，本發明的目標是提供可溶薄膜劑，通過應用納米混懸液，使得能夠避免薄膜劑內活性成分的不均勻性，并且同時增加活性成分的生物利用度。

根據本發明，術語“納米混懸液”應理解為是極細研磨的活性成分在活性成分不溶于其中的溶劑優選水中的混懸液，至少90％的所述活性成分的顆粒(D(90))具有低于1000nm，優選低于800nm，并甚至更優選低于600nm的大小。顆粒的大小是通過激光-衍射或者光散射粒度測定的。

術語“生物利用度”預期意指達到全身循環的施用的藥物劑量部分。

因此，根據第一個主題，本發明涉及在水和胃腸道液體中具有低溶解度的藥物活性成分的薄膜劑形式的口服和/或含服組合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成分的顆粒，活性成分總重的至少50重量％具有這樣的粒度分布，例如至少90％的所述顆粒具有低于1000nm、優選低于800nm且甚至更優選低于600nm的大小。

用于生產根據本發明的組合物(特別是口分散膜劑)的成膜聚合物可以是天然來源的，例如果膠、淀粉衍生物諸如支鏈淀粉(Pullulan)或者海藻衍生物例如藻酸鹽。還可使用基于纖維素的衍生物例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素或羥乙基纖維素，以及微晶纖維素。還可將可生物降解的親水聚合物用于本發明的組合物中，特別是聚乙烯醇和改性聚乙烯醇或者聚乙烯吡咯烷酮(PVPs)(還稱作聚維酮)；多元醇例如聚乙二醇(PEGs)，也稱作聚氧乙烯；以及改性淀粉。

根據本發明，用于生產膜劑的聚合物基質可以是單一聚合物或者不同聚合物的不同比率的混合物。

用于本發明所述的組合物的活性成分是在水中和胃腸道液體中具有低溶解度的活性成分。它們被分類為BCS分類法的II類和IV類，然而，不限于此。