[發(fā)明專利]前列環(huán)素類似物的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201380064046.3
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN104837806A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: K·W·赫林;G·尚布爾尼耶;G·W·恩德雷斯;V·費(fèi)迪杰;T·J·克雷爾二世;H·M·馬哈穆德
• 申請（專利權(quán)）人: 開曼化學(xué)股份有限公司
• 主分類號: C07C205/57
• 分類號: C07C205/57;C07D301/32;C07F7/18;C07C51/347
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 王國祥

1.一種產(chǎn)生式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，

該方法包括以下步驟：

i)使式9化合物與氧化劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式10化合物

其中R¹是C_1-6烷基且該氧化劑包括MnO₂或戴斯-馬丁過碘烷；

ii)使該式10化合物與式5化合物在堿及有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式11化合物，其中每一R²是獨(dú)立地選自C_1-6烷基或苯基；及

iii)將該式11化合物轉(zhuǎn)化成該式I化合物。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟i)的該有機(jī)溶劑包括鹵代有機(jī)溶劑。

3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該鹵代有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii)的該堿包括烷基鋰試劑。

5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中該烷基鋰試劑是仲丁基鋰。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。

7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括甲基-叔丁基醚。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟：

iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98％的式1化合物；

v)使該式1化合物與SiCl(R²)₃在堿性條件下反應(yīng)以產(chǎn)生式2化合物；

vi)使該式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應(yīng)以產(chǎn)生式3化合物；及

vii)將該式3化合物轉(zhuǎn)化成式5化合物。

9.一種產(chǎn)生式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，

該方法包括以下步驟：

viii)使式11化合物與氧化劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式12化合物

其中R¹是C_1-6烷基，每一R²是獨(dú)立地選自C_1-6烷基或苯基，且該氧化劑包括MnO₂；及

ix)將該式12化合物轉(zhuǎn)化成該式I化合物。

10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中這些式11及式12的化合物中的每一-OSi(R²)₃基團(tuán)是獨(dú)立地選自

11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟viii)的該有機(jī)溶劑包括鹵代有機(jī)溶劑。

12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該鹵代有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。

13.如權(quán)利要求9所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟：

i)使式9化合物與氧化劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式10化合物

其中R¹是C_1-6烷基且該氧化劑包括MnO₂或戴斯-馬丁過碘烷；及

ii)使該式10化合物與式5化合物在堿及有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式11化合物

14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中步驟ii)的該堿包括烷基鋰試劑。

15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該烷基鋰試劑是仲丁基鋰。

16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。

17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括甲基-叔丁基醚。