[發(fā)明專利]施用包含二十二碳五烯酸的組合物的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380064003.5
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN104902888A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 喬治·博博泰斯;阿卜杜勒·阿齊茲·法齊
• 申請（專利權(quán)）人: 瑪特納斯生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/202
• 分類號: A61K31/202;A61P3/06;C12P7/64
• 代理公司: 隆天知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;張福根

相關(guān)申請

本申請要求2012年12月6日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/734,331和2013年3月13日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/780,948的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種方法，包括施用二十二碳五烯酸組合物以降低脂質(zhì)參數(shù)，如甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、非-HDL膽固醇、游離脂肪酸和其它脂質(zhì)。本發(fā)明的方法可用于治療選自以下的病況(condition)：高甘油三酯血癥；高膽固醇血癥；混合性血脂異常；冠狀動脈心臟病(CHD)；血管疾病；心血管疾病；急性冠狀動脈綜合征；動脈粥樣硬化性疾病及相關(guān)病況；心力衰竭；心律失常；與心律失常相關(guān)的凝血病況；缺血性癡呆；血管性癡呆；高血壓；凝血相關(guān)病癥；腎病；腎臟或尿路疾病；視網(wǎng)膜病變；認(rèn)知障礙及其它CNS障礙；自身免疫性疾病；炎性疾病；哮喘或其它呼吸疾病；皮膚病；代謝綜合征；糖尿癥、糖尿病或其它形式的代謝性疾病；肝病；非酒精性脂肪性肝病；胃腸道疾病；男性或女性生殖系統(tǒng)或相關(guān)的次級性器官的疾病；任何類型的癌癥，包括淋巴瘤和骨髓瘤；由病毒、細(xì)菌、真菌、原生動物或其它生物體引起的感染；以及可用于治療和/或預(yù)防和/或減少心臟事件和/或心血管事件和/或血管事件和/或癥狀。本發(fā)明還涉及采用伴隨治療方案或含其它活性藥物成分的組合產(chǎn)品治療此類病況。

發(fā)明背景

在人體中，膽固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白復(fù)合物的一部分，并可以經(jīng)由超速離心法分離為高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)部分。膽固醇和甘油三酯在肝臟中合成，并入VLDL中并釋放到血漿中。總膽固醇(總-C)、LDL-膽固醇和載脂蛋白B(LDL-膽固醇和VLDL-膽固醇、以及在患有導(dǎo)致顯著IDL膽固醇的病癥的罕見個體中的IDL-膽固醇的膜復(fù)合物)的高水平引起人的動脈粥樣硬化；這些升高的水平通常稱為高膽固醇血癥。降低的HDL-膽固醇及其轉(zhuǎn)運復(fù)合物載脂蛋白A的水平，以及升高的載脂蛋白C-III與血清甘油三酯(TG)的水平也與動脈粥樣硬化的發(fā)展相關(guān)。而且，人類的心血管疾病發(fā)病率和死亡率與總-C、LDL-膽固醇和TG的水平成正變化，并與HDL-膽固醇的水平成反變化。此外，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，非-HDL-膽固醇是高甘油三酯血癥(升高的甘油三酯)、血管疾病、動脈粥樣硬化性疾病及相關(guān)病況的重要指標(biāo)。因此，非-HDL-膽固醇和空腹TG降低也被指定為NCEP?ATP?III中的治療目標(biāo)。空腹TG通常用作脂質(zhì)管理中TG的關(guān)鍵量度，因為其最大限度地減少了近期從膳食中吸收的TG的混淆因素，包括膳食內(nèi)容的高可變性和膳食后(餐后)TG峰值的高可變性。在一些優(yōu)選實施方案中，當(dāng)我們提及甘油三酯或TG時，我們指的是空腹TG水平。

NCEP?ATPIII治療指南將HMG-CoA還原酶抑制劑(“他汀類藥物”)確定為高膽固醇血癥的主要治療方案。在TG<500mg/dL的患者中，LDL-膽固醇是主要治療參數(shù)。但是，許多患者具有增加的LDL膽固醇以及高TG和低HDL-膽固醇——也被稱為混合性血脂異常的病況。患有高膽甾醇血癥或混合性血脂異常的患者通常呈現(xiàn)出高血液水平的LDL-膽固醇(即大于190mg/dl)和TG(即200mg/dl或更高的水平)。采用飲食和單一藥物療法并不總是能充分降低LDL-膽固醇和TG至足以在患有混合性血脂異常并伴隨或不伴隨甘油三酯提高的患者體內(nèi)實現(xiàn)目標(biāo)值。在這些患者中，常常需要他汀類藥物和第二抗血脂異常劑的聯(lián)合療法。這種第二藥劑歷來是貝特類藥物(fibrate)(即吉非貝齊(gemfibrozil)、苯扎貝特(bezafibrate)或非諾貝特(fenofibrate))或緩釋煙酸(niacin)。近年來，由于擔(dān)憂使用貝特類藥物(即FIELD研究)或緩釋煙酸(即AIM-HIGH研究)缺乏成果效益，與他汀類藥物聯(lián)合使用ω-3脂肪酸濃縮物得到快速增長。在患有單純高甘油三酯血癥(isolated?hypertriglyceridemia)的患者中，相對于貝特類藥物和緩釋煙酸，ω-3脂肪酸濃縮物的使用也得到了增長。