[發(fā)明專利]PCSK9 iRNA組合物及其使用方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380063930.5
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN104854242A
• 公開（公告）日: 2015-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·博羅多夫斯基;R·G·卡蘭索塔蒂爾;K·菲茨杰拉德;M·弗蘭克-卡米尼斯基;W·奎貝斯;M·邁爾;K·查里斯;S·庫奇曼奇;M·瑪諾哈蘭;S·米爾斯泰恩
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾尼拉姆醫(yī)藥品有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

1.一種雙鏈RNAi劑，其能夠抑制細(xì)胞中的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin9(PCSK9)的表達(dá)，其中所述雙鏈RNAi劑包含與反義鏈互補(bǔ)的有義鏈，其中所述反義鏈包含與編碼PCSK9的mRNA的一部分互補(bǔ)的區(qū)域，其中每個鏈在長度上為約14至約30個核苷酸，其中所述雙鏈RNAi劑由式(III)表示：

有義鏈：5'n_p-N_a-(X?X?X)_i-N_b-Y?Y?Y-N_b-(Z?Z?Z)_j-N_a-n_q3'

反義鏈：3'n_p′-N_a′-(X′X′X′)_k-N_b′-Y′Y′Y′-N_b′-(Z′Z′Z′)_l-N_a′-n_q′5'????(III)

其中：

i、j、k和l各自獨(dú)立地是0或1；

p、p’、q、和q′各自獨(dú)立地是0-6；

N_a和N_a′各自獨(dú)立地表示包含0-25個修飾的或未修飾的或其組合的核苷酸的寡核苷酸序列，每個序列包含至少兩個不同修飾的核苷酸；

N_b和N_b′各自獨(dú)立地表示包含0-10個修飾的或未修飾的或其組合的核苷酸的寡核苷酸序列；

每個n_p、n_p′、n_q、和n_q′，其中每個可以是存在的或可以是不存在的，獨(dú)立地表示突出核苷酸；

XXX、YYY、ZZZ、X′X′X′、Y′Y′Y′、和Z′Z′Z′各自獨(dú)立地表示在三個連續(xù)核苷酸上具有三個相同修飾的一個基序；

N_b上的修飾不同于Y上的修飾并且N_b′上的修飾不同于Y′上的修飾；并且

其中該有義鏈與至少一個配體綴合。

2.如權(quán)利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中i是0；j是0；i是1；j是1；i和j兩者都是0；或i和j兩者都是1。

3.如權(quán)利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中k是0；l是0；k是1；l是1；k和l兩者都是0；或k和l兩者都是1。

4.如權(quán)利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中XXX與X'X'X'互補(bǔ)，YYY與Y'Y'Y'互補(bǔ)，并且ZZZ與Z'Z'Z'互補(bǔ)。

5.如權(quán)利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中該YYY基序出現(xiàn)在該有義鏈的裂解位點(diǎn)處或附近。

6.如權(quán)利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中該Y'Y'Y'基序出現(xiàn)在該反義鏈的從5'-端起的11、12以及13位處。

7.如權(quán)利要求6所述的雙鏈RNAi劑，其中該Y'是2'-O-甲基。

8.如權(quán)利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中式(III)被表示為式(IIIa)：

有義鏈：5'n_p-N_a-Y?Y?Y-N_a-n_q3'

反義鏈：3'n_p′-N_a′-Y′Y′Y′-N_a′-n_q′5'????????(IIIa)。

9.如權(quán)利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中式(III)被表示為式(IIIb)：

有義鏈：5'n_p-N_a-Y?Y?Y-N_b-Z?Z?Z-N_a-n_q3'

反義鏈：3'n_p′-N_a′-Y′Y′Y′-N_b′-Z′Z′Z′-N_a′-n_q′5'?????(IIIb)

其中每個N_b和N_b′獨(dú)立地表示包含1-5個修飾的核苷酸的寡核苷酸序列。