[發明專利]穩定的培美曲塞制劑

有效

• 申請號: 201380062109.1
• 申請日: 2013-11-29
• 公開（公告）號: CN104812392A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: 樸映準;申明珍;秦宏澈;崔河龍;崔洛鉉
• 申請（專利權）人: CJ醫藥健康株式會社
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民

技術領域

本發明涉及穩定的培美曲塞制劑(pemetrexed?formulation)，更特別地涉及包括乙酰半胱氨酸作為抗氧化劑和檸檬酸鹽作為緩沖劑的穩定的培美曲塞制劑。

背景技術

已知具有抗葉酸活性的特定化合物作為癌癥治療的化學治療劑而眾所周知。美國專利號5,344,932公開了制備某些取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基抗葉酸衍生物——包括培美曲塞——的方法，歐洲專利公開號0434426公開了一系列4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶-L-谷氨酸衍生物。

培美曲塞，5-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶，是多靶向的抗葉酸劑，其通過抑制參與葉酸代謝的代謝產物的活性顯示針對多種癌癥——包括非小細胞肺癌——的抗癌作用。

已知培美曲塞通過還原型葉酸載體(RFC)——其是主要的葉酸轉運系統——進入細胞，然后由葉酰聚谷氨酸合酶(folylpolyglutamate?synthetase)(FPGS)激活，形成聚谷氨酸衍生物，其靶向胸苷酸合酶(TS)和二氫葉酸還原酶(DHFR)。

當前，培美曲塞以商品名Alimta被推向市場并用作治療惡性胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌的劑(參見Physicians'Desk?Reference,60^th?ed.,pp.1722-1728(2006))。Alimta以凍干制劑銷售，其必須在施用之前重構(reconstituted)。具體地，Alimta以凍干的粉末制劑(100mg或500mg)銷售，其需要在施用給患者之前用0.9％氯化鈉溶液重構，并最終用0.9％氯化鈉溶液稀釋到0.25mg/ml的最終濃度。

凍干的粉末制劑制備麻煩，并且制備這些制劑的工藝非常昂貴。此外，凍干制劑具有在重構之后被微生物污染的危險，并且參與包括這些制劑在內的藥物準備的藥劑師、醫師、護士等非常可能暴露于細胞破壞物質。因此，在細胞毒性抗癌劑如培美曲塞的情況中，需要開發可長時期儲存的即用型(ready-to-use)液體制劑，而不是開發凍干制劑。

在許多情況中，液體制劑的問題是儲存期間的不穩定性。由于該不穩定性，大量可注射制劑以在注射之前立即溶解的凍干制劑的形式使用。即使在培美曲塞或其藥學上可接受的鹽——其最近已以凍干制劑的形式提供——的情況中，作為水溶液制劑的制備引起當在室溫長時期儲存時未知的雜質增加的問題。即，該水溶液制劑遭受穩定性問題。由于該穩定性問題，培美曲塞或其藥學上可接受的鹽目前在臨床應用中以凍干制劑的形式使用。

為了克服上面描述的缺點，已提出了一些制劑。例如，美國專利號6,686,365(對應于韓國專利公開號2002-0081293)公開了穩定性培美曲塞液體制劑，其包括治療有效量的培美曲塞、有效量的抗氧化劑和藥學上可接受的賦形劑，其中抗氧化劑選自一硫代甘油、L-半胱氨酸和巰基乙酸。

然而，關于以上專利中公開的制劑的問題，據報道，當制劑在25℃長期儲存時，發生沉淀，這提示持續期望時期的制劑的長期穩定性不能保證(PCT國際專利公開號WO2012/015810)。到目前為止沒有長期儲存穩定的液體培美曲塞制劑已在實驗上或商業上實現。實際上，本發明人利用上面描述的抗氧化劑L-半胱氨酸制備了含有培美曲塞的液體制劑并對制備的制劑進行了穩定性試驗，在應激(stress)測試條件下2周之后只觀察到了幾個問題，包括外觀的改變，如變色、雜質的增加和pH的降低。此外，本發明人利用約60種穩定劑制備了含有培美曲塞的液體制劑，該穩定劑包括抗壞血酸、硫代硫酸鈉、丁羥茴醚、沒食子酸丙酯、EDTA、L-甲硫氨酸和乙酰半胱氨酸，但是這些制劑都具有不足的穩定性。

發明內容

技術問題

針對該背景，本發明人已進行了廣范的研究以克服液體培美曲塞制劑的穩定性問題，結果，已發現當乙酰半胱氨酸作為抗氧化劑和檸檬酸作為緩沖劑一起使用時，儲存期間穩定的培美曲塞制劑具有高穩定性并保持透明溶液的狀態，而沒有沉淀，其中培美曲塞異構體雜質和未知雜質的形成被有效控制或抑制，從而完成本發明。

問題的解決方案

本發明的目的是提供穩定的培美曲塞制劑。

發明的有益效果