[發明專利]用于放射氟化的18F-標記的醛組合物

在審

• 申請號: 201380061638.X
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN104797273A
• 公開（公告）日: 2015-07-22
• 發明（設計）人: T.恩格爾;J.格里希
• 申請（專利權）人: 通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;C07B59/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周李軍;楊思捷

發明領域

本發明涉及改進的¹⁸F-標記的醛組合物，其中影響體內成像的雜質被鑒定和抑制。還提供使用所述改進的組合物制備放射氟化的生物靶向分子的方法，連同放射藥物組合物。本發明還包括使用所述的放射藥物組合物進行成像和/或診斷的方法。

發明背景

WO?2004/080492公開了載體的放射氟化的方法，包括將式(I)的化合物與式(II)的化合物反應：

或將式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應

其中：

R1是醛部分、酮部分、受保護的醛例如縮醛、受保護的酮例如縮酮、或官能團例如二醇或N-端絲氨酸殘基，其可使用氧化劑快速和有效氧化成醛或酮；

R2是選自伯胺、仲胺、羥胺、肼、酰肼、氨基氧基、苯肼、氨基脲和氨基硫脲的基團，并且優選為肼、酰肼或氨基氧基；

R3是選自伯胺、仲胺、羥胺、肼、酰肼、氨基氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲的基團，并且優選為肼、酰肼或氨基氧基；

R4是醛部分、酮部分、受保護的醛例如縮醛、受保護的酮例如縮酮、或官能團例如二醇或N-端絲氨酸殘基，其可使用氧化劑快速和有效氧化成醛或酮；

以分別產生式(V)或(VI)的綴合物：

其中X是-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，并且優選為-CO-NH-、-NH-或-O-；Y是H、烷基或芳基取代基；和在式(II)、(IV)、(V)和(VI)中的接頭基團選自：

其中n是0-20的整數；m是1-10的整數；p是0或1的整數；Z是O或S。

WO?2006/030291公開了放射氟化的方法，包括將式(I)的化合物與式(II)的化合物反應：

其中載體包括以下片段：

　(II)

其中：

n是0-20的整數；

m是0-10的整數；

Y是氫、C_1-6烷基或苯基

以得到式(III)的化合物：

其中m、n和Y如對于式(II)的化合物所定義，和載體如對于式(I)的化合物所定義。

Glaser等[Bioconj.Chem.,?19(4),?951-957?(2008)]描述了¹⁸F-標記的醛(包括¹⁸F-氟代苯甲醛)的合成，和它們與氨基氧基官能化的環狀RGD肽的綴合。

Battle等[J.Nucl.Med.,?52(3),?424-430?(2011)]公開了用[¹⁸F]-fluciclatide監測抗-血管生成療法：

[¹⁸F]-fluciclatide

WO?2012/089594公開了制備用于放射氟化反應的¹⁸F-標記的氟離子(¹⁸F^-)的方法，其采用改進的洗脫液從離子交換樹脂洗脫¹⁸F-標記的氟離子。所述方法包括：

(i)捕獲¹⁸Fˉ的水溶液到離子交換柱上；和

(ii)將洗脫液溶液通過所述¹⁸Fˉ吸附其上的所述離子交換柱，得到¹⁸Fˉ洗脫液，

其中所述洗脫液溶液含有在合適溶劑中的陽離子反荷離子，條件是所述洗脫液溶液不包含乙腈。

WO?2012/089594教導當洗脫液溶液含有乙腈時，乙腈可在靜置形成的乙酰胺和乙酸銨上水解，和當在后續的¹⁸F放射標記反應中使用洗脫的¹⁸Fˉ時這些雜質可引起放射化學純度問題。

然而，本發明人發現¹⁸F-標記的醛(例如¹⁸F-氟代苯甲醛或FBA)與官能化的肽綴合在放射化學純度和收率兩個方面受到意外的局限。因此，仍有用¹⁸F標記生物靶向部分的替代方法的需要。

本發明