[發(fā)明專利]作為TARP-γ8依賴性AMPA受體拮抗劑的6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380061495.2
• 申請日: 2013-11-20
• 公開（公告）號: CN104797578B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發(fā)明（設計）人: J.K.里爾;W.J.波特;J.M.威特金
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/4439;A61P25/08;A61P25/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;萬雪松

癲癇困擾全球超過五千萬人，30-40%的接受治療的患者對現(xiàn)有藥物療法耐藥，只有大約8%的接受治療的患者保持無癲癇發(fā)作。癲癇通常在患者具有兩次或更多次無端癲癇發(fā)作時確診。國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）將癲癇發(fā)作定義為“由大腦中的異常過度或同步神經(jīng)元活動引起的征兆和/或癥狀的瞬時出現(xiàn)”。癲癇發(fā)作被認為具有許多潛在因果關(guān)系，這增加了治療癲癇的難度。癲癇發(fā)作已根據(jù)它們的臨床表現(xiàn)劃分，包括全身癲癇發(fā)作（失神發(fā)作、失張力性發(fā)作、強直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）和肌陣攣發(fā)作）、簡單和復雜部分發(fā)作型癲癇發(fā)作、癡笑癲癇發(fā)作、流淚性癲癇發(fā)作（dacrystic?seizures）和癲癇持續(xù)狀態(tài)。現(xiàn)有療法以各種機制為靶，包括GABA（γ-氨基丁酸）受體激動、T-型鈣通道阻滯劑、鈉通道調(diào)節(jié)劑、突觸囊泡蛋白SV2A調(diào)節(jié)和GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑。更最近，AMPA受體拮抗劑也已被研究用于治療癲癇發(fā)作。

AMPA（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸）受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性突觸的突觸后膜上的谷氨酸敏感離子通道并在很大程度上負責介導跨過突觸間隙的快速神經(jīng)傳遞。AMPA受體拮抗劑是已知的抗驚厥劑，它們的下調(diào)興奮性神經(jīng)傳遞的能力對它們的抗癲癇治療潛力是關(guān)鍵的。但是，由于AMPA受體活性在CNS中如此普遍，全身拮抗影響CNS的大部分區(qū)域，以造成不合意的作用，如共濟失調(diào)、鎮(zhèn)靜和/或眩暈，這是所有已知的全身AMPA受體拮抗劑共有的特點。這些全身拮抗劑通常具有極窄的治療劑量范圍，意味著獲得抗驚厥活性所需的劑量與觀察到不合意作用的劑量接近或重疊（Michael?A.?Rogawski.?Revisiting?AMPA?Receptors?as?an?Antiepileptic?Drug?Target?Epilepsy?Currents?11.2?(2011).）。

透膜AMPA受體調(diào)節(jié)蛋白（TARPs）是相當最近發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)家族，其已被發(fā)現(xiàn)與AMPA受體的活性相關(guān)聯(lián)并調(diào)節(jié)AMPA受體的活性。幾種TARPs在大腦中相當區(qū)域?qū)Ｒ唬栽斐葾MPA受體活性的生理分化。例如，TARP?γ2（stargazin）依賴性AMPA受體主要位于小腦和大腦皮層中，TARP?γ8依賴性AMPA受體主要位于海馬體中，這一區(qū)域與癲癇發(fā)作開始和/或擴散尤其相關(guān)。已經(jīng)理論推定，靶向獨立的TARPs能夠選擇性調(diào)節(jié)特定的大腦回路而不全面影響突觸傳遞。（Gill,?Martin?B.和Bredt,?David?S.,?Neuropsychopharmacology?36(1):?362-363?(2011).）。

左乙拉西坦（(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺）、加巴噴丁（2-[1-(氨基甲基)環(huán)己基]乙酸）、托吡酯（2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯）和卡馬西平（5H-二苯并[b,f]氮雜?-5-甲酰胺）是目前主要的癲癇發(fā)作治療藥物。目前批準的藥物無一看起來完全通過AMPA受體的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。

他侖帕奈（talampanel）（(8R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氫-8-甲基-7H-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-h][2,3]苯二氮?）、selurampanel（BGG492）（N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]甲磺酰胺）和parampanel（5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯(lián)吡啶-6'(1'H)-酮）是作為抗癲癇藥測試的全身（非TARP依賴性/非選擇性）AMPA受體拮抗劑。

在此表明，選擇性的非競爭性TARP?γ8依賴性AMPA受體拮抗劑是有效的抗癲癇發(fā)作/抗癲癇治療劑，而沒有全身（非TARP依賴性/非選擇性）AMPA拮抗劑或與小腦中的AMPA受體拮抗更有關(guān)的TARP?γ2依賴性AMPA拮抗劑的副作用（例如鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)和/或眩暈）。

本發(fā)明提供表現(xiàn)出強力和選擇性的體外TARP?γ8-依賴性AMPA受體拮抗活性以及在癲癇發(fā)作和疼痛的動物模型中的效力的化合物。因此，本發(fā)明提供據(jù)信可用于治療癲癇患者的癲癇發(fā)作，例如簡單和/或復雜部分發(fā)作型癲癇發(fā)作和/或原發(fā)和/或繼發(fā)性全身癲癇發(fā)作的化合物。此外，本發(fā)明的化合物也可用于治療疼痛。更特別地，本發(fā)明提供式I的化合物

I