[發明專利]用于肌強直性營養不良治療的肽連接嗎啉代反義寡核苷酸

在審

• 申請號: 201380061337.7
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN104837997A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發明（設計）人: A·萊杰;B·溫特沃思;C·A·納爾遜;T·E·韋登;N·克萊頓;S·程
• 申請（專利權）人: 建新公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113
• 代理公司: 北京市嘉元知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11484
• 代理人: 張永新

1.一種用于在有需要的個體中治療或預防1型肌強直性營養不良(DM1)的方法，包括：向所述個體系統施用治療上有效量的陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸，所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸包含與至少在肌強直性營養不良蛋白激酶(DMPK)RNA轉錄物靶的3'非翻譯區(UTR)的3個聚CUG重復序列互補的序列，其中所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸的施用在至少兩種肌肉中緩解DM1的至少一種癥狀。

2.權利要求1的方法，其中所述陽離子肽在長度上為8-30個氨基酸殘基且包含一種或多種選自下組的亞序列：RXR、RX、RB和RBR，其中R是精氨酸，B是β-丙氨酸，且每個X獨立地為-NH-(CHR¹)_n-C(O)-，其中n是4-6且每個R¹獨立地為H或甲基且使至多兩個R¹是甲基。

3.權利要求2的方法，其中所述陽離子肽包含氨基酸序列Ac(RXRRBR)₂XB-。

4.權利要求2的方法，其中所述陽離子肽包含氨基酸序列Ac(RXR)₄XB-。

5.權利要求1-4任一項的方法，其中所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸包含序列5'-(AGC)_n-3'、5'-(GCA)_n-3'或5'-(CAG)_n-3'，其中n為約5-25的任意值。

6.權利要求5的方法，其中所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸在所述寡核苷酸的5’和/或3’末端進一步包含1至2個額外的嗎啉代核苷酸。

7.權利要求5的方法，其中所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸包含序列：5'-AGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCA-3'。

8.權利要求7的方法，其中所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸進一步包含5'胺修飾。

9.權利要求1-8任一項的方法，其中所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸是二氨基磷酸陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸。

10.權利要求1-9任一項的方法，其中所述陽離子肽通過連接在嗎啉代反義寡核苷酸5'末端的間隔區部分與所述嗎啉代反義寡核苷酸分開。

11.權利要求10的方法，其中所述間隔區部分包含

12.權利要求1-11任一項的方法，其中所述肌肉是骨骼肌、平滑肌和/或心肌。

13.權利要求1-12任一項的方法，其中所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸穿透入脛骨前肌、四頭肌和/或腓腸肌的細胞。

14.權利要求1-13任一項的方法，其中所述DM1的至少一種癥狀是肌強直。

15.權利要求1-14任一項的方法，其中所述DM1的至少一種癥狀是在肌細胞核內核糖核灶中的肌盲樣蛋白1(MBNL-1)的聚集。

16.權利要求1-15任一項的方法，其中所述DM1的至少一種癥狀是肌肉細胞中至少一種RNA轉錄物的異常剪接。

17.權利要求16的方法，其中所述至少一種RNA轉錄物選自下組：Serca-1、m-肌聯蛋白、Zasp和CIC-1。

18.權利要求1-17任一項的方法，其中所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸的系統施用通過靜脈內、腹膜內或皮下實施。

19.權利要求1-18任一項的方法，其中將所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸每周施用至個體。

20.權利要求1-19任一項的方法，其中將所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸向個體施用至少一周。

21.權利要求1-20任一項的方法，其中將所述陽離子肽連接嗎啉代反義寡核苷酸與可藥用賦形劑一起施用。

22.權利要求1-21任一項的方法，其中所述個體是人。