[發明專利]新的磷酸二酯酶10A型的抑制劑化合物在審
| 申請號： | 201380061194.X | 申請日： | 2013-11-25 |
| 公開（公告）號： | CN104995183A | 公開（公告）日： | 2015-10-21 |
| 發明（設計）人： | H.格內斯特;S.特納;M.奧希澤;K.德雷舍爾;L.A.布拉克;K.彥托斯;C.雅各布 | 申請（專利權）人： | 艾伯維公司;艾伯維德國有限責任兩合公司 |
| 主分類號： | C07D401/14 | 分類號： | C07D401/14;A61K31/4353;A61K31/4427;C07D401/04;C07D401/10;C07D471/04;C07D487/04;A61P25/00 |
| 代理公司： | 中國專利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 周齊宏;彭昶 |
| 地址： | 美國伊*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 磷酸二酯酶 10 抑制劑 化合物 | ||
1.式I化合物，及其N-氧化物、前藥、互變異構體和水合物，及它們的藥學上可接受的鹽
其中
Y1和Y2為Het1中的相鄰原子，其獨立地選自碳和氮；
k為0、1、2或3；
Het1為具有1、2或3個選自O、S、N和N-Ra的雜原子或雜原子基團作為環成員的二價單環5-或6-元雜芳香族基團，或具有1、2、3或4個選自O、S、N和N-Ra的雜原子或雜原子基團作為環成員的二價稠合二環8-、9-或10-元雜芳香族基團；
Het2選自
i.?飽和或部分不飽和5-至10-元單-或雜二環基團，其具有1、2或3個選自O、S、S=O、S(=O)2、N和N-R1a的雜原子或雜原子基團作為環成員，
ii.?單環5-或6-元雜芳基，其具有1、2或3個選自O、S、N和N-R1a的雜原子或雜原子基團作為環成員，
iii.?二環8-、9-或10-元雜芳基，其具有1、2或3個選自O、S、N和N-R1a的雜原子或雜原子基團作為環成員，
iv.?苯基
其中Het2可具有1、2或3個基團R1；
Cyc選自
i.?具有1或2個氮原子和任選另外的選自O、S和N的雜原子作為環成員的單環5-或6-元雜芳基，其為未取代的或可具有1、2、3或4個相同或不同取代基R2，
ii.?具有一個選自O、S和N的雜原子和任選1、2或3個氮原子作為環成員的稠合8-、9-或10-元二環雜芳基，其中稠合二環雜芳基為未取代的或可具有1、2、3或4個相同或不同取代基R2，
iii.?苯基，其帶有具有1或2個氮原子和任選另外的選自O、S和N的雜原子作為環成員的單環雜芳基基團，其除了單環雜芳基之外，還可具有1、2或3個相同或不同取代基R2a，且
iv.?C5-C8-環烷基或具有1、2或3個選自O、S、S=O、S(=O)2、N和N-R1a的雜原子或雜原子基團作為環成員的飽和或部分不飽和5-至10-元雜單環或雜二環基團，并且其可具有1、2或3個相同或不同取代基R2b，
Ar為亞苯基或二價6-元雜芳基，其具有1、2或3個氮原子作為環成員，其中亞苯基和二價6-元雜芳基為未取代的或帶有1、2、3或4個相同或不同取代基R3，
R與Het1的碳原子連接并且選自鹵素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，其中最后兩個基團中的環烷基基團為未取代的，部分或完全氟化的，或被1、2或3個甲基取代；
Ra選自氫、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，其中最后兩個基團中的環烷基基團為未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3個甲基取代；
兩個基團R或基團R連同基團Ra，如果與相鄰的環原子連接，還可形成線性C3-C5-烷二基，其中1或2個CH2基團可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR’替換，并且其中烷二基為未取代的或可具有1或2個選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基團；
R1與Het2的碳原子連接并且選自鹵素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，其中最后兩個基團中的環烷基基團為未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3個甲基基團取代；
R1a?選自氫、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，其中最后兩個基團中的環烷基基團為未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3個甲基取代；
R2選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-氟烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、OH、羥基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-環烷基、芐基氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4-烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22、三甲基甲硅烷基和C3-C6-環烷基，其中最后基團中的環烷基基團為未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3個甲基取代，或
與相鄰的環原子連接的兩個基團R2還可形成線性C3-C5-烷二基，其中1或2個CH2基團可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR’替換，并且其中烷二基為未取代的或可具有1或2個選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基團；
R2a具有針對R2給出的含義之一或者一個基團R2a還可為具有1或2個氮原子和任選另外的選自O、S和N的雜原子作為環成員的5-或6-元雜芳基，其中雜芳基為未取代的或可具有1、2或3個選自鹵素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-鹵代烷氧基的基團；
R2b選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-氟烷氧基、C3-C6-環烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、OH、羥基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-環烷基、芐基氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4-烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22和三甲基甲硅烷基，或
與相鄰的環原子連接的兩個基團R2a還可形成稠合苯環或稠合5-或6-元雜芳香族環，其具有1個選自O、S、N或NR’的環成員和任選1或2個其他N-原子作為環成員，其中稠合苯或雜芳香族環為未取代的或可具有1、2、3或4個選自鹵素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基團；
R3彼此獨立地選自鹵素、CN、NR33R34、C(O)NR33R34、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR31、C1-C4-烷基-SR32、C1-C4-烷基-NR33R34、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR31、OC1-C4-烷基-SR32、OC1-C4-烷基-NR33R34、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，其中最后兩個基團中的環烷基基團為未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3個甲基取代；
R11、R12彼此獨立地選自氫、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，其中R11還可為C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟烷基磺酰基；
R13、R14彼此獨立地選自氫、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基；或者
R13和R14連同它們連接的N原子形成3-至7-元氮雜環，其可具有1、2或3個其他不同或相同的選自O、N、S、SO和SO2的雜原子或含雜原子的基團作為環成員并且其可具有1、2、3、4、5或6個選自C1-C4-烷基和氟的取代基；
R21、R22、R31和R32具有針對R11、R12給出的含義之一；
R23、R24、R33和R34具有針對R13、R14給出的含義之一；
R25選自氫、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基；且
R’為氫、氫、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-環烷基和C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基。
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