[發明專利]在連續反應器中制備鄰位取代的苯胺的連續方法

有效

• 申請號: 201380059930.8
• 申請日: 2013-09-12
• 公開（公告）號: CN104797556B
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: M·J·福特;C·塞韋林
• 申請（專利權）人: 拜爾農作物科學股份公司;拜耳公司
• 主分類號: C07C319/20
• 分類號: C07C319/20;C07C323/58;C07D251/16
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司11285
• 代理人: 侯婧,鐘守期

本發明涉及生物活性化合物在工業規模上的化學合成領域，更具體而言，涉及利用用于連續進行合成過程的連續反應器來合成作為用于后續制備精細化學品和農業活性成分的中間體的鄰位取代苯胺的方法。

芳族體系中的氫被選擇性替換為取代的碳原子是有機化學中的一個基本反應并因此被熟知。

可因此制備的化合物類別包括2-羥吲哚類(二氫吲哚-2-酮類)及其前體。羥吲哚及其前體為用于活性成分合成的通用中間體(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2109；JP 2008-101014；WO 96/41799 A1)。

大多數所記載的羥吲哚的合成(被稱為Stolle合成，參見方案1(a))利用傅-克反應(Stolle Synthesis,W.C.Sumpter,Chem.Rev.1945,37,443-449)的變型方案。然而，Stolle合成只有有限效用，這是因為它的實施需要強酸性條件且需要使用富電子的苯胺。

還已知的是自由基反應(參見方案1(b))，氮正離子(nitrenium ion)反應和有機鋰反應以及光化學法。然而，其可用性同樣受限于在不同情況下待制備的羥吲哚的類型、底物的相容性、反應條件以及芳族化合物必須具有可取代的鹵素取代基的條件。

自由基法(參見方案1(b))記載于：Zard et al,Tetrahedron Lett.1994,35,9553-9556；Zard et al,Tetrahedron Lett.1994,35,1719-1722；Jones et al,Tetrahedron Lett.1994,35,7673-7676；Kikugawa et al,Chem.Letters 1987,1771-1774；Clark et al,Synthesis 1991,871–878；Yonemitsu et al,Chem.Pharm.Bull.1981,29,128-136。

方案1——已知的羥吲哚合成法

Gassman等人的方法(Organic Synthesis Coll.,第6卷，601和第56卷，72)——由苯胺和硫代乙酸甲酯開始通過氯化反應并在-70℃下用三乙胺處理(參見方案2)——對于可行性、反應物的可用性、反應的持續時間(反應速率)和再現性而言是合適的。

然而，已知良好的產率僅在低溫下實現，即當存在于反應期間的不穩定的N-氯(1)或N-锍(2)中間體(參見方案2)在低于-65℃(通常在-78℃下)形成時(Gassman et al,J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5508；Gassman et al,J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5512；WO 96/41799 A1)。然而，在低于-65℃以工業規模進行的反應需要復雜性更高的裝置，此外因冷卻引起高的生產費用，該反應是不利的。

方案2——通過苯胺的氯化反應的Gassman反應圖：

Q＝苯胺

A＝氯化劑(例如：次氯酸叔丁酯，t-BuOCl)

W＝硫醚(R¹-S-CHR²R³)

C＝叔胺堿(例如：三乙胺)

根據文獻，所選擇的鹵化劑是不穩定且具有爆炸性的次氯酸叔丁酯，在這種情況下，鹵化反應的副產物為中性的叔丁醇。在磺酰氯(SO₂Cl₂)被用作氯化劑的少數情況下，使用第二非親核性堿例如“質子海綿”(Johnson,J.Org.Chem.1990,55,1374；Warpehoski,Tetrahedron Lett.1986,27,4103)。然而，由于兩種變型方案都必須在低溫下進行，因此這對于以工業規模進行的反應而言不是有利的解決方案。在Gassman方法中，叔胺堿(C)直到最后一步才被加入(參見方案2)且其有助于使中間體(2)去質子化以引發中間體(2)轉化成鄰位取代的苯胺(4)。

WO 2012/028162 A1公開了用于制備式(4)化合物的改進的間歇法(batch process)，同樣由硫醚和式(Q)的苯胺開始制備，其中所使用的氯化劑也為磺酰氯(SO₂Cl₂)。