[發(fā)明專利]對(duì)胃癌進(jìn)行分類的分組方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380059629.7
• 申請(qǐng)日: 2013-09-18
• 公開（公告）號(hào): CN104781423A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷政登;史蒂夫·羅森;帕特里克·泰恩;曼尼什·斯拉凡斯;霍斯特·弗羅托;安娜·恩戈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新加坡科技研究局;新加坡國立大學(xué)
• 主分類號(hào): C12Q1/68
• 分類號(hào): C12Q1/68;G01N33/574
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

1.對(duì)獲自患有或疑似患有胃癌的患者的胃癌腫瘤樣本進(jìn)行分類的分組方法，其中所述分組方法包括侵襲亞型、增殖亞型和代謝亞型，

其中所述侵襲亞型的特征為以下中的任意一項(xiàng)或多項(xiàng)或全部：

a.相比于所述增殖亞型和代謝亞型，所述侵襲亞型中的上調(diào)基因與以下通路中的任意一個(gè)有關(guān)：病灶粘附、細(xì)胞外基質(zhì)-受體相互作用、間隙連接、鈣信號(hào)通路、補(bǔ)體級(jí)聯(lián)、凝血級(jí)聯(lián)、緊密連接、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)、細(xì)胞粘附、脈管發(fā)育、血管發(fā)育、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、細(xì)胞外基質(zhì)組建、細(xì)胞-基質(zhì)粘附、血管形成、創(chuàng)傷響應(yīng)、創(chuàng)傷愈合以及BMP信號(hào)通路；

b.相比于所述增殖亞型和代謝亞型，所述侵襲亞型中具有增加的基因集合活性的基因集合選自：p53、EMT(上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化)、TGF-β、VEGF、NFκB、mTOR、SHH(音猬因子)以及CSC(癌干細(xì)胞)；

c.相比于增殖亞型和代謝亞型，侵襲亞型腫瘤顯著富集低CNA(拷貝數(shù)變化)腫瘤；

d.相比于非惡性組織，侵襲亞型中異常甲基化CpG位點(diǎn)數(shù)量高于增殖亞型和代謝亞型中的數(shù)量；

e.侵襲亞型中異常高甲基化位點(diǎn)數(shù)量高于增殖亞型和代謝亞型中的數(shù)量；

f.相比于增殖亞型，侵襲亞型腫瘤不富集或幾乎不富集TP53錯(cuò)義突變；

g.侵襲亞型表現(xiàn)出與根據(jù)Lauren分類法的‘?dāng)U散’型腫瘤強(qiáng)關(guān)聯(lián)；

h.相比于增殖亞型和代謝亞型，侵襲亞型腫瘤的細(xì)胞分化是未分化的或分化差；

i.相比于增殖亞型和代謝亞型，侵襲亞型對(duì)靶向于PI3K/AKT/mTOR通路的化合物更敏感；以及

j.侵襲亞型表現(xiàn)出癌干細(xì)胞樣性質(zhì)；

其中所述增殖亞型的特征為以下中的任意一項(xiàng)或多項(xiàng)或全部：

a.相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型中的上調(diào)基因與以下通路中的任意一個(gè)有關(guān)：細(xì)胞周期通路、核分裂和細(xì)胞分裂；

b.相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型中具有增加的基因集合活性的基因集合選自：E2F，MYC以及RAS；

c.相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型腫瘤顯著富集高CNA腫瘤；

d.相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型富集CCNE1，MYC，KRAS以及ERBB2(也稱為HER2)的基因組擴(kuò)增；

e.增殖亞型中異常低甲基化CpG位點(diǎn)的數(shù)量高于侵襲亞型和代謝亞型中的數(shù)量；

f.相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型腫瘤富集低甲基化CpG位點(diǎn)；

g.相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型腫瘤富集TP53錯(cuò)義突變；

h.增殖亞型表現(xiàn)出與根據(jù)Lauren分類法的‘腸’型腫瘤的強(qiáng)關(guān)聯(lián)；以及

i.相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型腫瘤的細(xì)胞分化為良好分化或中等分化；

其中所述代謝亞型的特征為以下中的任意一項(xiàng)或多項(xiàng)或全部：

a.相比于增殖亞型和侵襲亞型，代謝亞型中的上調(diào)基因與以下通路中的任意一個(gè)有關(guān)：代謝過程，消化和分泌；

b.相比于侵襲亞型和增殖亞型，代謝亞型中解痙多肽/(TFF2)表達(dá)型化生(SPEM)的基因集合具有增加的基因集合活性；

c.相比于增殖亞型，代謝亞型腫瘤不富集或幾乎不富集TP53錯(cuò)義突變；

d.相比于侵襲亞型和增殖亞型，代謝亞型腫瘤具有顯著低表達(dá)的胸苷酸合成酶(TS)和二氫嘧啶脫氫酶(DPD)轉(zhuǎn)錄物；以及

e.用5-氟尿嘧啶輔助治療的患有胃癌或疑似患有胃癌的患者相比于僅經(jīng)歷外科手術(shù)的患者的生存機(jī)會(huì)更高。

2.如權(quán)利要求1所述的分組方法，其中所述對(duì)胃癌患者進(jìn)行分類的分組方法是基于獲自原發(fā)胃腫瘤的基因表達(dá)譜。

3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的分組方法，其中通過確定在分別的亞型中為低甲基化和高甲基化的每個(gè)亞型的CpG位點(diǎn)，獲得高甲基化特征和低甲基化特征。

4.如權(quán)利要求3所述的分組方法，其中高甲基化位點(diǎn)包括圖14中對(duì)于侵襲亞型所列出的基因和圖16中對(duì)于增殖亞型所列出的基因。

5.如權(quán)利要求3所述的分組方法，其中低甲基化位點(diǎn)包括圖15中對(duì)于侵襲亞型所列出的基因和圖17中對(duì)于增殖亞型所列出的基因。

6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的分組方法，其中每個(gè)亞型中a項(xiàng)下所指的上調(diào)基因包括圖11中對(duì)于侵襲亞型所列出的基因，圖12中對(duì)于增殖亞型所列出的基因和圖13中對(duì)于代謝亞型所列出的基因。