[發明專利]抗前動力蛋白受體（PROKR）抗體及其使用

在審

• 申請號: 201380059370.6
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN104781280A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: L·麥克唐納;M·L·拉克魯瓦-福拉麗什
• 申請（專利權）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61P1/00;A61P23/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳迎春;黃革生

發明領域

本發明涉及結合和/或阻斷前動力蛋白受體(PROKR1和/或PROKR2)抗體及其抗原結合片段，以及其使用方法。

技術背景

前動力蛋白(PK1和PK2)是分泌型多功能趨化因子樣肽。前動力蛋白與稱為前動力蛋白受體1(PROKR1或PKR1)和前動力蛋白受體2(PROKR2或PKR2)的兩個G蛋白偶聯受體(GPCR)相互作用，從而發揮其生物學功能。PROKR1和PROKR2彼此共享約87％的總氨基酸序列同一性。PK1和PK2分別與PROKR1和PROKR2相互作用。在細胞水平上，前動力蛋白受體活化后，會引起鈣動員、刺激磷酸肌醇轉換，并激活MAP激酶信號傳導通路。在多細胞水平上，前動力蛋白表現出血管生成活性，誘導細胞增殖和遷移。前動力蛋白及其受體與幾種人類癌癥的發展有關，并且業也證實參與傷害感受和疼痛傳輸。(請參閱如Monnier?and?Samson，2010，Cancer?Letters?296：144-149；以及Negri?et?al.，2009，Int.Rev.Neurobiol.85：145-157)。

前動力蛋白信號傳導系統是治療和/或預防各種疾病和病癥的潛在靶標。因此，本領域中需要以前動力蛋白信號傳導通路的一種或多種組分(如前動力蛋白受體[PROKR1和PROKR2])為靶標并調節這些組分的新型治療劑。

發明簡述

本發明提供與前動力蛋白受體(PROKR)結合的抗體。本發明的抗體特別適用于抑制PROKR介導的信號傳導及治療由PROKR活性或前動力蛋白信號傳導引起或與之相關的疾病和病癥。根據某些實施方案，本發明的抗PROKR抗體可用于在需要此抗體的受試者中治療或減輕其疼痛。

本發明的抗體可以是全長的(如IgG1或IgG4抗體)，也可以僅包含抗原結合部分(如Fab、F(ab′)₂或scFv片段)，并且可以經過修飾以影響其功能，如消除殘余效應子功能(Reddy?et?al.，2000，J.Immunol.164：1925-1933)。

本發明提供抗PROKR抗體或抗原結合片段，其包含一個重鏈可變區(HCVR)，后者具有一個選自以下一組序列號的氨基酸序列：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146和162，或一個基本上相似的序列，其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性。

本發明還提供一種抗體或抗體的抗原結合片段，其包含一個輕鏈可變區(LCVR)，后者具有一個選自以下一組序列號的氨基酸序列：10、26、42、58、74，90、106、122、138、154和170，或一個基本上相似的序列，其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性。

本發明還提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含一個選自以下一組序列號的HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)序列對：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154和162/170。

本發明還提供一種抗體或抗體的抗原結合片段，其包含一個重鏈CDR3(HCDR3)結構域，后者具有一個選自以下一組序列號的氨基酸序列：8、24、40、56、72、88、104、120、136、152和168，或一個基本上相似的序列，其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性；以及一個輕鏈CDR3(LCDR3)結構域，后者具有一個選自以下一組序列號的氨基酸序列：16、32、48、64、80、96、112、128、144、160和176，或一個基本上相似的序列，其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性。

在某些實施方案中，抗體或抗體的抗原結合部分包含一個選自以下一組序列號的HCDR3/LCDR3氨基酸序列對：8/16、24/32、40/48、56/64、72/80、88/96、104/112、120/128、136/144、152/160和168/176。