[發(fā)明專利]2-吡啶酮化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380059272.2
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN104768944A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黑田翔一;今井佑大;河口尚則;伏木啟子;坊野匡宏;淺沼肇;長南具通;佐藤長明;門馬壯一;笹子滋正;水谷茉莉衣;伊藤晉;岡田匠;太田博史;石山圣志
• 申請（專利權(quán)）人: 大正制藥株式會社;日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/4439;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P9/10;A61P13/12;A61P27/02;A61P43/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 童春媛;楊思捷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有葡萄糖激酶活化作用的新型2-吡啶酮化合物和含有該化合物作為有效成分的藥物。此外，本發(fā)明涉及該化合物的結(jié)晶及其制備方法。

背景技術(shù)

患有II型糖尿病的患者數(shù)量在全世界不斷增加，患者病情的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生導(dǎo)致嚴重的預(yù)后，在這樣的情況下急切地需要開發(fā)新型預(yù)防藥或治療藥。對于II型糖尿病而言，在提示與其發(fā)病有關(guān)的遺傳體質(zhì)和老齡化的背景下，當(dāng)發(fā)達國家的日常生活方式、即相對于身體活動度攝入過量的能量的情況增加時，認為發(fā)病風(fēng)險顯著增加。另外，作為基礎(chǔ)疾病的代謝異常包含骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖利用差、來自于胰β細胞的胰島素分泌障礙和從肝臟釋放的葡萄糖的控制不足，認為改善這些異常的藥物對于預(yù)防和治療II型糖尿病有用。

對于骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖利用，認為使用以噻唑烷衍生物(例如吡格列酮)為代表的胰島素敏化劑的藥物治療有效，但報道了肥胖惡化、體液潴留、心功能不全風(fēng)險增大、膀胱癌發(fā)病率增加等，因此在使用這些藥物時需要謹慎地評估。另外，對于胰島素分泌障礙，認為磺酰脲類藥物(例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪)有效，但經(jīng)常會引起低血糖和/或超重，在長期使用時也可因療效降低而引起血糖控制不佳(二次失效)，因此留下需要解決的安全性和有效性問題二者。對于餐后高血糖，使用α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)或格列奈(glinide)類藥物(例如那格列奈、瑞格列奈和米格列奈)，但對糖尿病的療效有限。對于從肝臟釋放的葡萄糖的控制，雙胍類藥物(例如二甲雙胍)有效，但隨著病情發(fā)展，血糖控制變得困難，而且在某些情況下藥物的使用可因消化道的不良反應(yīng)、乳酸酸中毒風(fēng)險等而受到限制。由上述主要藥劑的所見可知，現(xiàn)有藥劑未必滿足醫(yī)療上的需求。特別是，二甲雙胍實質(zhì)上是唯一的用于直接改善肝臟葡萄糖代謝的藥劑，在這樣的情況下非常需要開發(fā)能夠通過新的作用機制改善肝臟葡萄糖代謝的藥劑。

葡萄糖激酶(在下文中記為GK)屬于己糖激酶家族，催化攝入在細胞(例如胰β細胞或肝細胞)中的葡萄糖的磷酸化。肝臟和胰β細胞中的GK因剪接的不同而在N末端15氨基酸序列方面互不相同，但在酶學(xué)方面相同。GK對葡萄糖具有高的親和性S_0.5，約為10mM，并且不被產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖抑制。因此，其反應(yīng)速率敏感地響應(yīng)血糖濃度的生理學(xué)變化。胰β細胞中的GK調(diào)節(jié)葡萄糖依賴性的胰島素分泌，而肝臟中的GK調(diào)節(jié)糖酵解途徑或糖原生成，由此維持并控制血糖濃度。因此，設(shè)想GK作為維持血糖濃度的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的葡萄糖傳感器起作用(參照非專利文獻1)。

基因工程小鼠和在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的基因突變支持GK作為體內(nèi)葡萄糖傳感器起作用的假設(shè)。GK?純合小鼠在出生后立即死于高血糖，觀察到雜合小鼠具有高血糖和葡萄糖耐量降低(參照非專利文獻2)。反之，證實了GK過表達小鼠具有低血糖(參照非專利文獻3)。此外，在觀察到GK基因突變的人MODY2?(青春晚期糖尿病)中，糖尿病從青春期開始發(fā)病(參照非專利文獻4)。證實了這些基因突變降低GK活性。反之，報道了具有增強GK活性的基因突變的家族(參照非專利文獻5)。觀察到這些基因突變增強GK對葡萄糖的親和性，引起伴有血液胰島素濃度升高的空腹性低血糖癥狀。

這樣，GK已在包含人的哺乳動物中顯示作為葡萄糖傳感器起作用。

增加GK活性的物質(zhì)(在下文中記為GK活化物質(zhì))可通過增加肝臟中的葡萄糖代謝和糖原生成以及來自于胰β細胞的葡萄糖響應(yīng)性胰島素分泌而改善高血糖。特別是，主要在肝臟中增加GK活性的物質(zhì)可通過胰島素不依賴性方式促進肝臟中的葡萄糖代謝而改善高血糖。也可期待高血糖的改善導(dǎo)致治療和預(yù)防慢性糖尿病并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)癥、缺血性心臟病和動脈硬化)，治療和預(yù)防糖尿病相關(guān)疾病(例如肥胖、高脂血癥、高血壓和代謝綜合征)。因此，增加GK功能的化合物被期待成為有效的糖尿病治療藥。

另一方面，報道了GK不僅在胰腺和肝臟中表達，而且在攝食中樞中也表達，在由葡萄糖產(chǎn)生的拒食作用中具有重要的作用(參照非專利文獻6)。因此，GK活化物質(zhì)可作用于攝食中樞，具有拒食作用，不僅可期待作為糖尿病治療藥，而且可期待作為肥胖治療藥。