[發明專利]晶體3-O-巖藻糖基乳糖

有效

• 申請號: 201380059014.4
• 申請日: 2013-09-19
• 公開（公告）號: CN104812768B
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 馬丁·馬特維軍克;久洛·戴卡尼
• 申請（專利權）人: 格禮卡姆股份公司
• 主分類號: C07H3/04
• 分類號: C07H3/04;A23L33/125;A61K31/702
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 顧小曼

公開了可用于藥物組合物和營養制劑中的晶體3?O?巖藻糖基乳糖。

發明領域

本發明提供處于晶體形式的三糖3-O-巖藻糖基乳糖(3-FL)、制備它的方法和含有它的制劑。

發明背景

近年來，已經日益進行了努力，以在工業上制備復雜的碳水化合物，如分泌型低聚糖。這是由于這些化合物在活體中的許多生物過程中的功能。分泌型低聚糖，如人乳低聚糖(“HMOs”)，對于營養和治療應用而言已經成為特別重要的商業目標。然而，這些低聚糖的合成和純化留有挑戰性的任務。最簡單的重要人乳低聚糖之一是3-O-巖藻糖基乳糖β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-(α-L-吡喃巖藻糖基-(1→3))-D-葡萄糖(“3-FL”)：

已經報道了3-FL的若干生物活性，包括它的益生元的(prebiotic)、抗菌的、抗病毒的、免疫系統增強的和腦發育增強的活性。3-FL的這些活性已經使得它成為用于營養和治療產品的潛在有吸引力的添加劑。然而，難以獲得純凈形式的3-FL，除非花費非常高的成本。

已經通過非常昂貴和復雜的色譜程序從人乳分離了3-FL。通過酶的、生物技術的和化學的方法合成的3-FL(Dumon等，Biotechnol.Prog.20，412[2004]，Fernandez-Mayoralas等，Carbohydrate Res.154，93[1986]，和Pereira等，Heterocycles 84，637[2012])已被分離為非晶態物質，并且因此它純化起來是非常昂貴的。這已使得之前的制備3-FL的方法對于商業化而言過于昂貴。

結晶或再結晶是將化學產品與污染物分離并獲得處于純凈形式的化學品的最簡單和最便宜的方法之一。此外，固體化合物的晶體變形(多晶形物)是其產品開發中的重要因素，原因在于不同的晶體形式多樣地影響化合物的性質-例如它的熱力學穩定性、溶解性、密度、吸濕性、電學性質(如介電常數、電導率)、力學性質(如脆性、硬度、斷裂強度、彈性)、光學性質(如顏色、透明性、折射)等等。

出于該原因，已經尋求用于獲得晶體3-FL的方法。

發明概述

本發明提供了一種晶體3-FL和據信適合用于它的大規模純化的用于制備它的方法。因此，本發明的晶體產物是適合用于營養和藥物產品的高純度3-FL。

相應地，當處于糖漿狀的形式的3-FL在高真空下延長的時間干燥時，可以獲得晶體3-FL。此外，當非晶態/沉淀的3-FL在一種或多種差溶劑(bad solvent)中懸浮并攪拌一段時間時，它們可以轉變為晶體物質。而且，在已獲得晶體樣品的情況下，它可以用作種晶，用于經典的從溶劑體系的結晶，優選包含醇溶劑、更優選包含醇溶劑和水的那些溶劑體系。

附圖簡述

在下文中將參照附圖更詳細地描述本發明，在附圖中：

圖1顯示了根據實施例6-9(1：實施例6；2：實施例9；3：實施例7；4：實施例6)獲得的晶體3-O-巖藻糖基乳糖樣品的X射線粉末衍射圖案的比較。

圖2顯示了晶體3-O-巖藻糖基乳糖的DSC熱分析圖。

發明詳述

本發明提供了一種晶體3-FL，其可以作為多晶物質獲得。基于使用CuKa輻射的測量，該晶體3-FL包含在18.36±0.20 2Θ處，更優選在18.36±0.20 2Θ和14.26±0.20 2Θ處，甚至更優選在18.36±0.20 2Θ、14.26±0.20 2Θ和23.75±0.20 2Θ處，且最優選在18.36±0.20 2Θ、14.26±0.20 2Θ、23.75±0.20 2Θ和9.99±0.20 2Θ處的X射線粉末衍射反射。XRPD圖案示于圖1中，并且晶體3-FL的XRPD圖案的峰的列表記載在下表1中。