[發明專利]包含修飾的抗原的生物綴合物及其用途

在審

• 申請號: 201380058695.2
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN104902931A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: M·瓦克;邁克爾·科瓦里克;邁克爾·韋特
• 申請（專利權）人: 格林考瓦因有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K39/108;A61K39/385;A61P31/04
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

本申請要求于2012年9月10日提交的美國臨時專利申請號61/698,843的優先權，將其公開內容以其整體通過引用結合于此。

1.引言

本文提供了一種大腸桿菌(Escherichia?coli)的修飾的抗原，來自大腸桿菌(E.coli)血清型O121的O抗原。本文還提供了所述修飾的大腸桿菌O121?O-抗原的用途，如所述修飾的大腸桿菌O121?O-抗原在治療和/或預防疾病中的用途，例如，治療和/或預防由腸道沙門氏菌(Salmonella?enterica)引起的疾病，包括由傷寒沙門氏菌(S.typhi)引起的疾病。

2.背景技術

傷寒癥仍然是一種嚴重的公眾健康問題，其每年發生2200-3300萬病例，包括約216,000-500,000例死亡[Crump,J.A.,Luby,S.P.,Mintz,E.D.:The?global?burden?of?typhoid?fever(傷寒熱的全球負擔).Bull?World?Health?Organ82(5),346-353(2004)]。這種人類全身感染的病原體傷寒沙門氏菌(S.typhi)是通過污染的水和食物經口(feco-orally)傳播的。因此，傷寒癥是衛生條件仍然較差的較不發達地區中的地方性疾病。包括亞洲、非洲和南美洲在內的許多國家的學生和年輕人最經常受到影響[Bhan,M.K.,Bahl,R.,Bhatnagar,S.:Typhoid?and?paratyphoid?fever(傷寒癥和副傷寒).Lancet366(9487),749-762(2005)]。傷寒熱的抗微生物治療通過出現傷寒沙門氏菌的多藥抗性菌株而日漸變得復雜[Mirza,S.H.,Beeching,N.J.,Hart,C.A.:Multi-drug?resistant?typhoid:a?global?problem(多藥抗性傷寒：全球問題).J?Med?Microbiol?44(5),317-319(1996)]。

高危險人群的疫苗接種被認為是用于控制和預防傷寒癥的最有前景策略。目前，有兩種被許可的傷寒疫苗：經口施用的、全細胞減毒活疫苗Ty21a和純化的Vi多糖腸胃外疫苗。Ty21a疫苗具有多種缺點：(i)有助于這種傷寒沙門氏菌菌株的減毒表型的突變未被充分定義[Hone,D.M.,Attridge,S.R.,Forrest,B.,Morona,R.,Daniels,D.,LaBrooy,J.T.,Bartholomeusz,R.C.,Shearman,D.J.,Hackett,J.:A?galE?via(Vi?antigen-negative)mutant?of?Salmonella?typhi?Ty2retains?virulence?in?humans(傷寒沙門氏菌Ty2的galE?via(Vi抗原陰性)突變體在人中保持病毒性).Infect?Immun?56(5),1326-1333(1988)]，(ii)減毒菌株理論上可以恢復為病毒性，和(iii)Ty21a是僅適度免疫原性的并且每5年需要三至四個初始劑量和加強劑量[Levine,M.M.,Ferreccio,C.,Black,R.E.,Germanier,R.:Large-scale?field?trial?of?Ty21a?live?oral?typhoid?vaccine?in?enteric-coated?capsule?formulation(腸包衣的膠囊制劑中的Ty21a活性傷寒疫苗的大規模現場試驗).Lancet?1(8541),1049-1052(1987)；Black,R.E.,Levine,M.M.,Ferreccio,C.,Clements,M.L.,Lanata,C.,Rooney,J.,Germanier,R.:Efficacy?of?one?or?two?doses?of?Ty21a?Salmonella?typhi?vaccine?in?enteric-coated?capsules?in?a?controlled?field?trial(腸包衣膠囊中一個或兩個劑量的Ty21a傷寒沙門氏菌疫苗在受控現場試驗中的效力).Chilean?Typhoid?Committee.Vaccine?8(1),81-84(1990)；Murphy,J.R.,Grez,L.,Schlesinger,L.,Ferreccio,C.,Baqar,S.,Munoz,C.,Wasserman,S.S.,Losonsky,G.,Olson,J.G.,Levine,M.M.:Immunogenicity?of?Salmonella?typhi?Ty21a?vaccine?for?young?children(傷寒沙門氏菌疫苗對于年輕幼兒的免疫原性).Infect?Immun?59(11),4291-4293(1991)；Levine,M.M.,Ferreccio,C.,Cryz,S.,Ortiz,E.:Comparison?of?enteric-coated?capsules?and?liquid?formulation?of?Ty21a?typhoid?vaccine?in?randomised?controlled?field?trial(Ty21a傷寒疫苗的腸包衣膠囊和液體制劑在隨機化受控現場試驗中的比較).Lancet?336(8720),891-894(1990)；Levine,M.M.,Ferreccio,C.,Abrego,P.,Martin,O.S.,Ortiz,E.,Cryz,S.:Duration?of?efficacy?of?Ty21a,attenuated?Salmonella?typhi?live?oral?vaccine(Ty21a減毒的傷寒沙門氏菌活口服疫苗的效力的持續時間).Vaccine?17Suppl?2,S22-27(1999)]。Vi多糖疫苗的有用性受其年齡相關的免疫原性和針對多糖的免疫應答是T細胞無關這一事實所限制。因此，不能建立免疫記憶并且再接種疫苗不會引起任何加強應答[Weintraub,A.:Immunology?of?bacterial?polysaccharide?antigens(細菌多糖抗原的免疫學).Carbohydr?Res?338(23),2539-2547(2003),Landy,M.:Studies?on?Vi?antigen.VI.Immunization?of?human?beings?with?purified?Vi?antigen(人類用純化的Vi抗原免疫).Am?J?Hyg?60(1),52-62(1954)]。由于這些缺陷，所以期望用良好定義的、良好耐受的且高度免疫原性的疫苗替代當前的傷寒疫苗。