[發(fā)明專利]新的苯磺酰胺噻唑化合物在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201380058629.5 | 申請(qǐng)日： | 2013-11-08 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN104797565A | 公開（公告）日： | 2015-07-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | S·羅基;R·巴洛蒂;R·本赫達(dá);M·塞雷佐;M·迪卡;J-P·喬利 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 法國(guó)國(guó)家健康醫(yī)學(xué)研究院;尼斯大學(xué);國(guó)家科學(xué)研究中心 |
| 主分類號(hào)： | C07D277/46 | 分類號(hào)： | C07D277/46;A61K31/426;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京英創(chuàng)嘉友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11447 | 代理人： | 周建秋;王浩然 |
| 地址： | 法國(guó)*** | 國(guó)省代碼： | 法國(guó);FR |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 苯磺酰胺 噻唑 化合物 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及對(duì)于治療癌癥具有活性的新的苯磺酰胺噻唑化合物。
背景技術(shù)
衍生自黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)化的皮膚黑色素瘤在年輕成年人中是最致命的癌癥之一。在過(guò)去的幾十年間，其發(fā)病率以驚人的速率提高。黑色素瘤具有高侵染和快速轉(zhuǎn)移至其它器官的能力。由于化療或免疫療法的各種方案未顯示出真正的生存幫助，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后極差。實(shí)際上，在神經(jīng)節(jié)轉(zhuǎn)移性階段，預(yù)測(cè)顯著劣化，5年后的存活率為50％。在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移階段，預(yù)測(cè)為災(zāi)難性的，存活中值為6個(gè)月。因此，僅占皮膚癌的5％的黑色素瘤占與這種類型癌癥相關(guān)的死亡的80％。其發(fā)病率每十年加倍(在2007年，在法國(guó)，10000個(gè)新的病例)，黑色素瘤構(gòu)成公眾健康的實(shí)際問(wèn)題。最后，即使近來(lái)使用威羅菲尼(vemurafenib)和達(dá)拉菲尼(dabrafenib)(為B-Raf路徑的兩種抑制劑)得到了令人鼓舞的結(jié)果，應(yīng)答仍為暫時(shí)的。實(shí)際上，威羅菲尼(vemurafenib)和達(dá)拉菲尼(dabrafenib)僅靶向在B-Raf(約50％的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤)上突變的黑色素瘤。遺憾的是，在短時(shí)間的消退后，在所有情況下，黑色素瘤對(duì)藥物獲得抗性并且轉(zhuǎn)移再次發(fā)展，僅提高患者生命預(yù)期約2個(gè)月。鑒定這些抗性機(jī)理現(xiàn)在是眾多研究的主題，但是沒有研究設(shè)法清楚地鑒定涉及的機(jī)理。
近來(lái)，開發(fā)能激活患者的免疫應(yīng)答的抗-CTLA4抗體伊匹單抗(ipilimumab)用于治療黑色素瘤。然而，該方法提供患者目標(biāo)應(yīng)答僅10-15％。
因此，鑒定新的候選分子是開發(fā)特異性生物療法的主要目的。
本發(fā)明的發(fā)明人最初對(duì)用于治療2型糖尿病的噻唑烷二酮(TZD)的分子家族感興趣。PPARγ對(duì)葡萄糖代謝的影響由核受體PPARγ的激活介導(dǎo)。
本發(fā)明人先前已顯示一些TZD在黑色素瘤的體外以及體內(nèi)模型中導(dǎo)致細(xì)胞的大量死亡，與PPARγ的激活無(wú)關(guān)。
綜上所述，本發(fā)明人合成和鑒定了衍生自TZD的化合物家族，其導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞的生存能力喪失。
因此，本發(fā)明的化合物在黑色素瘤的體外以及體內(nèi)模型中顯示出高的潛能。有趣地，雖然本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)與達(dá)拉菲尼(dabrafenib)的結(jié)構(gòu)類似性，但是它們的信號(hào)路徑和它們的作用機(jī)理與達(dá)拉菲尼(dabrafenib)完全不同。
此外，本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)出對(duì)若干其它癌癥(即，前列腺、乳腺和結(jié)腸)也有效，指示這些分子在所有類型的癌癥中可能具有活性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以下通式的苯磺酰胺噻唑化合物：
其中，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、R1-R5和n具有以下指示的含義，及其制備方法、含有所述化合物的組合物以及這樣的衍生物的用途。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物：
其中，
Q1-Q5相同或不同，表示CR6，
R1表示包含一個(gè)或兩個(gè)稠合的環(huán)的C6-C10芳基，其中2-5個(gè)碳原子可被選自O(shè)、S、N和NR6的雜原子替代，并且最終被5-11個(gè)選自以下的取代基取代：R6、鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
R2為SO2R1或R6，
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