[發明專利]作為TRKA激酶抑制劑的N-吡咯烷基、N’-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物

在審

• 申請號: 201380058511.2
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN104781255A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: S.艾倫;B.J.布蘭德休伯;T.克爾徹;G.R.科拉科斯基;S.L.溫斯基
• 申請（專利權）人: 陣列生物制藥公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D401/14;C07D403/14;A61K31/4155;A61P35/00;A61P29/00;A61P31/00;A61P27/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

1.一種式I化合物：

或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：

環B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式構型；

R^a、R^b、R^c和R^d獨立地選自H和(1-3C)烷基，

或R^c和R^d獨立地選自H和(1-3C)烷基，并且R^a和R^b連同與它們連接的原子形成環丙基環；

X為O、S、NH或N-CN；

R¹為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基、(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基、(1-4C烷氧羰基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基、羥基三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基或羥基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；

R²為H、F或OH；

環B為Ar¹或hetAr¹；

Ar¹為任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、CF₃、CF₃O-、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；

hetAr¹為具有1-3個獨立地選自N、S和O的環雜原子并且任選地被一個或多個獨立地選自(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF₃、NH₂和羥基(1-2C)烷基的取代基取代的5-6元雜芳基；

環C為

R³為H、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、Ar²、hetCyc¹、(3-7C)環烷基、hetAr²或C5-C8橋接碳環；

Ar²為任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基；

hetCyc¹為具有1-2個獨立地選自N和O的環雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環；

hetAr²為具有1-3個獨立地選自N、O和S的環雜原子并且任選地被一個或多個獨立地選自(1-6C)烷基和鹵素的取代基取代的5-6元雜芳基環；

R⁴選自(1-6C烷基)SO₂-、(1-6C烷基)C(＝O)-以及以下結構：

R^m為被1-3個氟或(3-4C)環烷基取代的(1-3C)烷基；

Rⁿ為(1-3C)烷基；

R^q為任選地被1-3個氟取代的(1-3C)烷基；

R^x為(1-6C)烷基、鹵素、CN、羥基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、(3-6C環烷基)CH₂-、(3-6C環烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH₂、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、三氟(1-3C)烷氧基或三氟(1-6C)烷基；

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2或3；

R^y為F或任選地被1-3個氟取代的(1-3C)烷基；

p為0、1或2；

R^z為任選地被1-3個氟取代的(3-4C)環烷基或(1-3C)烷基；并且

R⁵為H、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、鹵素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C)烷基硫基、苯基[任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基取代]、(3-4C)環烷基、氨基、氨基羰基或三氟(1-3C烷基)酰氨基。