[發(fā)明專利]拉喹莫德胺鹽

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380058339.0
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104955522A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 安東·弗倫克爾;艾維特·雷克斯?fàn)?/a>;朱迪斯·阿倫海姆
• 申請（專利權(quán)）人: 梯瓦制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: A61P25/00
• 分類號: A61P25/00;A61P25/18;A61P25/28
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 劉成春;王朋飛

本申請要求于2012年11月7日提交的美國臨時申請?zhí)?1/723495的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。

在本申請全文中，引用了各種出版物、公布的專利申請和專利。這些文件的全部公開內(nèi)容通過引用的方式并入本申請，以更充分地描述本發(fā)明所述領(lǐng)域的的現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)。

發(fā)明背景

U.S.專利號7989473和8178127公開了N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺(CAS號248281-84-7)的穩(wěn)定制劑，該化合物也稱為拉喹莫德(laq.)。U.S.專利號6077851證明，拉喹莫德對急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎(aEAE)模型有效。U.S.專利號6077851公開了拉喹莫德的合成及其鈉鹽的制備。U.S.專利號6875869公開了拉喹莫德的其他合成方法。

PCT國際申請公開號WO?2005/074899公開了包含拉喹莫德鈉的藥物組合物。

U.S.專利號7589208公開了拉喹莫德的Li、Na、Ca、Cu、Zn、Fe和Mn鹽的水溶性，以及拉喹莫德的Na、Ca、Fe(III)、Li和Zn鹽的實驗制備。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了拉喹莫德胺鹽，其是拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德氫氧化膽堿、拉喹莫德L-賴氨酸或拉喹莫德單乙醇胺。

附圖簡要說明

圖1：第1批拉喹莫德的無定形LAQ葡甲胺鹽在旋轉(zhuǎn)(spin)下的XRD衍射圖。

圖2：第3批拉喹莫德的無定形LAQ葡甲胺鹽在旋轉(zhuǎn)下的XRD衍射圖。

圖3：第4批拉喹莫德的無定形LAQ的葡甲胺鹽在旋轉(zhuǎn)(spin)下的XRD衍射圖。

圖4A：拉喹莫德葡甲胺鹽(第3批)的DSC熱譜掃描，4.2640mg，方法：25-250C?10C/min(分鐘)40ml/min?N2(QC-Tech-cr)25.0-250.0℃?100℃/min?N2?40.0ml/min。

圖4B：拉喹莫德葡甲胺鹽(第1批)的DSC熱譜掃描，2.6140mg，方法：25-300C?10C/min?N2(QC-Tech)25.0-300.0℃?100℃/min?N240.0ml/min，峰：(1)積分?-20.33mJ?歸一化?-7.78Jg^-1?峰?60.46℃?左極限?48.55℃?右極限?80.96℃,(2)積分?-46.07mJ?歸一化?-17.62Jg^-1?峰152.84℃左極限?147.84℃?右極限?158.48℃。

圖4C：拉喹莫德葡甲胺鹽(第4批)的DSC熱譜掃描，4.1280mg，方法：25-300C?10C/min?40ml/min?N2(QC-tech)25.0-300.0℃?10.00℃/min?N240.0ml/min，峰：積分?-203.80mJ?歸一化?-49.37Jg^-1?峰?61.95℃?左極限42.91℃?右極限?109.95℃。

圖5A：在0-180ppm范圍內(nèi)，無定形拉喹莫德葡甲胺鹽(第1批)的固態(tài)¹³C-NMR譜，1.3ppm/161.1Hz，峰：171.6212,161.5944,142.4736,128.2495,119.3887,113.5591,109.3619,72.0529,54.3312,44.3044,34.5108,29.8472,13.5245。

圖5B：在100-180ppm范圍內(nèi)，無定形拉喹莫德葡甲胺鹽(第1批)的固態(tài)¹³C-NMR譜，100.93ppm/12693.06Hz，峰：171.6212,168.4172,161.5944,142.4736,128.2495,119.3887,113.5591,109.3619。

圖6A：拉喹莫德膽堿鹽(第5批)的DSC熱譜掃描，3.1820mg，方法：25-300C?10C/min?40ml/min?N2(QC-tech)25.0-300.0℃?10.00℃/min?N240.0ml/min,峰:積分?-204.59mJ?歸一化?-64.30Jg-1?峰?196.50℃?左極限183.85℃?右極限?201.00℃。