[發明專利]用于透明質酸酶的穩定劑和包括透明質酸酶的液體制劑

有效

• 申請號: 201380057659.4
• 申請日: 2013-08-05
• 公開（公告）號: CN104768535B
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: 禹具;金荷娜;白永俊;李星熙
• 申請（專利權）人: 株式會社BMI韓國
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/47;C07K16/06;A61K39/395
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘晶;李家浩

1.一種透明質酸酶液體制劑，其由以下所組成：

(i)透明質酸酶，所述透明質酸酶的純度是95％或更高并且比活性是70,000IU/mg或更高；以及

(ii)用于透明質酸酶的穩定劑，所述穩定劑由以下所組成：緩沖劑，以提供pH 4.0至6.0；0.001至0.5v/v％的非離子表面活性劑；和0.1至5mM的螯合劑或MgCl₂。

2.根據權利要求1所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述透明質酸酶液體制劑是可注射的制劑。

3.根據權利要求1所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述透明質酸酶液體制劑具有穩定性，以使得相對于透明質酸酶的初始酶活性100，透明質酸酶的活性在2至8℃的溫度條件下保持為高達90％或更高。

4.根據權利要求1所述的透明質酸酶液體制劑，其中透明質酸酶是所述透明質酸酶液體制劑的活性組分。

5.根據權利要求4所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述螯合劑是EDTA。

6.根據權利要求4所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述非離子表面活性劑選自由聚氧乙烯-山梨醇酐脂肪酸酯和Triton X-100組成的組。

7.根據權利要求6所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述非離子表面活性劑選自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和Triton X-100組成的組。

8.根據權利要求4所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述緩沖劑選自由琥珀酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、丙二酸鹽緩沖液、2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸緩沖液即MES緩沖液、Tris緩沖液和甘氨酸緩沖液組成的組。

9.根據權利要求1所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述透明質酸酶是通過將哺乳動物的透明質酸酶基因轉導至微生物、動物細胞或植物細胞中而產生的重組透明質酸酶，或者所述透明質酸酶是源自綿羊、母牛、豬或人的提取物。

10.根據權利要求1所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述透明質酸酶通過選自由親和性色譜、離子交換色譜和凝膠過濾組成的組的一種或多種方法，從包含透明質酸酶的材料進行純化。

11.根據權利要求10所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述親和性色譜是使用藍色瓊脂糖的親和性色譜、或使用肝素瓊脂糖的親和性色譜。

12.根據權利要求10所述的透明質酸酶液體制劑，其中所述透明質酸酶是通過依次進行使用藍色瓊脂糖的親和性色譜、陽離子交換色譜、陰離子交換色譜、以及使用肝素瓊脂糖的親和性色譜而純化。

13.一種穩定劑在用于制備透明質酸酶液體制劑中的用途，所述透明質酸酶液體制劑由透明質酸酶和穩定劑組成，所述透明質酸酶的純度是95％或更高并且比活性是70,000IU/mg或更高，

所述穩定劑由以下所組成：緩沖劑，以提供pH 4.0至6.0；0.001至0.5v/v％的非離子表面活性劑；和0.1至5mM的螯合劑或MgCl₂。

14.根據權利要求13所述的用途，其中所述螯合劑是EDTA。

15.根據權利要求13所述的用途，其中所述非離子表面活性劑選自由聚氧乙烯-山梨醇酐脂肪酸酯和Triton X-100組成的組。

16.根據權利要求13所述的用途，其中所述緩沖劑選自由琥珀酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、丙二酸鹽緩沖液、MES緩沖液即2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸緩沖液、Tris緩沖液和甘氨酸緩沖液組成的組。