[發明專利]含有鹽酸氫嗎啡酮的口服持續釋放藥物組合物

在審

• 申請號: 201380057382.5
• 申請日: 2013-09-02
• 公開（公告）號: CN104768552A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發明（設計）人: 矢田修一;矢野秀樹;吉田和弘;福井幸子
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K9/20;A61K9/26;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/26;A61K47/38;A61P25/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 趙勝寶;石克虎

技術領域

本發明涉及一種含有鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水合物的口服持續釋放藥物組合物，當口服給予一天一次或兩次時，其可靠地呈現其主要藥理學效果。

背景技術

用于調節藥物的血液濃度的持續釋放制劑在主要藥理學效果和不良反應之間的分離、改善依從性(例如，通過改善延長的效力降低的劑量的數量)、醫療經濟性等方面是高度有用的。關于這一點，已報道一些技術用于持續釋放制劑。同時，由于呈現主要藥理學效果的化合物具有多種化學性質，已報道目的在于適應這些化合物的多樣性的配制持續釋放制劑的一些技術(參見例如，專利文獻1和2)，雖然這些技術仍不足。

麻醉止痛藥氫嗎啡酮(參見例如，非專利文獻1)具有有效的止痛效果，當口服給予后，呈現的止痛效果是羥考酮強度的3.5倍和是嗎啡強度的5倍，并且作為注射劑時，是嗎啡強度的8倍。此外，可將該藥物給予對于服用提高劑量的現有藥物具有困難的患者。出于這些原因，藥物在全世界廣泛使用并且也使用了很長的時間。與嗎啡相比，已知氫嗎啡酮和另一種麻醉止痛藥羥考酮在阿片樣物質-特異性不良反應(便秘、惡心或嘔吐、癢、嗜眠、呼吸抑制等)方面高度耐受。已知羥考酮通過細胞色素CYP450(CYP3A4或CYP2D6)經歷代謝，因此需要小心其與抑制CYP3A4或CYP2D6的藥物的組合使用。另一方面，比起羥考酮、芬太尼和嗎啡，氫嗎啡酮較少抑制細胞色素CYP450(CYP3A4或CYP2D6)，有利地，不太可能與通過CYP代謝的藥物相互作用。此外，其代謝物不具有止痛效果。因此，氫嗎啡酮具有以下優點：例如，比起嗎啡，該藥物可以更安全地使用，即使對于腎功能劣化的患者，腎作為排泄路徑起作用；該藥物不呈現組胺釋放作用；和比起嗎啡，該藥物具有較少的不良反應(癢)。

在癌癥治療中，疼痛管理對于改善患者的QOL非常重要，并且還組成治療的顯著部分。氫嗎啡酮或羥考酮在阿片樣物質交替中為典型的海外使用的藥物用于癌癥疼痛，并且可能作為標準藥物來控制患者的疼痛做出大的貢獻。

總的來說，在用于口服給予的持續釋放制劑的設計中的問題是當由于在上胃腸道中食物的存在、胃腸活動性等等引起的機械應力使持續釋放制劑塌陷時，藥物的劑量傾瀉(參見專利文獻3)。氫嗎啡酮或羥考酮為堿性化合物和高度水溶性藥物，因此容易可溶于中性含水溶液中，例如中性緩沖液。然而，麻醉止痛藥的劑量傾瀉，具有在一些情況下變為致命的不良反應的風險。劑量傾瀉問題的解決方案為麻醉止痛藥的持續釋放制劑的決定性問題。根據研究結果，發現Palladone(R)(先前已知的麻醉止痛藥氫嗎啡酮的持續釋放制劑)當與醇共同服用時，引起由于持續釋放制劑的破壞引起的劑量傾瀉(參見例如，非專利文獻2)。因此，美國食品藥品管理局(FDA)要求從市場撤回Palladone(R)的持續釋放膠囊(參見2005年7月13日的FDA綜合報道)。FDA進一步警告患者當Palladone(R)與醇飲料共同服用可能招致致死的結果。針對該背景，需要含有麻醉止痛藥(例如氫嗎啡酮或羥考酮)作為主要藥學活性成分的醇-抗性持續釋放制劑(持續釋放藥物組合物)，而沒有可能的劑量傾瀉。

引用列表

非專利文獻

非專利文獻1：Expert?Opin.?Pharmacother.，2010，11(7)，1207-1214

非專利文獻2：Drug?Development?and?Industrial?Pharmacy(藥物開發和工業藥劑學)，33：1101-1111，2007

專利文獻

專利文獻1：日本專利申請公布號2006/507216

專利文獻2：日本專利申請公布號2004/518676

專利文獻3：國際公布號WO?2011-102504

發明概述

技術問題

本發明的一個目的是提供一種用于口服給予的持續釋放藥物組合物，所述組合物含有鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水合物作為主要藥學活性成分，其避免由機械應力和醇的存在引起的藥物的劑量傾瀉，當口服給予一天一次或兩次時，可靠地呈現其主要藥理學效果，并且具有優良的穩定性。

解決問題的方案