[發明專利]制備α-半乳糖基神經酰胺化合物的方法

在審

• 申請號: 201380056606.0
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN104812769A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: V·瑟拉
• 申請（專利權）人: ABIVAX公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H15/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 徐達

本發明涉及制備一類6-脫氧-6-氨基α-半乳糖基神經酰胺的方法。

α-半乳糖基神經酰胺化合物(也稱為α-GCs化合物)的意義在WO2007/118234中尤其充分地得到解釋。α-GCs化合物已被發現在體外和體內均有效地刺激天然殺傷細胞T(NKT)細胞。NKT細胞已牽涉于自身免疫和移植排異反應的抑制、促進對病原體的抗性和促進腫瘤免疫當中。

天然糖脂分子，稱為KRN7000，已知在載入CD1d四聚體的情況下刺激NKT細胞。然而，對衍生自海生海綿的KRN7000的供給受到限制并且該糖脂具有在含水或有機溶劑中相對低的溶解度。

從而，制備修飾的α-GC化合物((15Z)-N-[(1S,2S,3R)-1-[[[6-(乙酰氨基)-6-脫氧-α-D-半乳吡喃糖基]氧基]甲基]-2,3-二羥基十七烷基]-15-二十四烯酰胺)(也稱為PBS-57)的方法已被開發(合成描述于WO2007/118234)。

所述方法牽涉將氟-糖衍生物(A)與包含酰基不飽和側鏈的植物鞘氨醇部分(B)偶聯，如下述方案所示：

然而，根據WO?2007/118234的方法具有數種缺點，從而可以難以在工業規模上實施。實際上，所述方法牽涉使用有毒、危險和/或昂貴的試劑比如AgClO₄、SnCl₂、PPh₃、DIAD(二異丙基偶氮二羧酸酯)、DAST(二乙基氨基硫三氟化物)、氫氟酸、DCC(N,N'-二環己基碳二亞胺)、和鈉。另外，需要通過二氧化硅-凝膠柱色譜法進行至少11步純化，才獲得最終產物PBS-57。

這些問題是放大根據WO?2007/118234的方法的主要障礙。

從而，需要開發有效、高適應性、成本更低和安全的制備α-GCs化合物的方法。

本發明的目的之一是，提供制備α-GC化合物的避免使用有毒、危險和/或昂貴的試劑的方法。

本發明的又一目的是，提供制備α-GC化合物的方法，其中步驟數量是受限的。

本發明的又一目的是，提供制備α-GC化合物的方法，其中純化步驟的數量、特別是二氧化硅-凝膠柱色譜法純化步驟的數量是受限的。

本發明涉及制備式(I)化合物的方法：

包括步驟a)：優選在路易斯酸存在下，用式(III)化合物糖基化式(II)化合物

所述步驟a)提供式(IV)化合物：

其中：

-R₁代表線性或支化的、飽和或不飽和的C₁-C₂₀烷基，其是任選經取代的；

-R₂代表線性或支化的、飽和或不飽和的C₁-C₃₀烷基，其是任選經取代的；

-R₃代表C₁-C₆烷基，C₃-C₆環烷基，C₁-C₆酰基或苯甲酰基基團；和R₄代表H或C₁-C₆烷基；或

-R₃和R₄與它們連接的氮原子一起形成C₂-C₆雜環烷基基團或C₁-C₅雜芳基基團；

-PG₁代表羥基官能保護基團；

-PG₂代表伯胺官能保護基團；

-PG₃代表羥基官能保護基團；

-PG’₃代表羥基官能保護基團，任選與PG₃和它們連接的氧和碳原子一起形成C₃-C₆雜環烷基，其是任選經取代的；和

-LG代表離去基團。

根據式(I)的化合物是α-半乳糖基神經酰胺衍生物，包含糖部分和脂質部分。

糖部分是半乳糖-類型片段。

脂質部分是神經酰胺-類型片段。

根據本發明的化合物的半乳糖-類型糖部分和神經酰胺-類型脂質部分通過糖基化步驟a)經由在半乳糖部分的C-1位置形成糖苷鍵連接在一起。

步驟a)的機理可以描述如下。