[發(fā)明專利]防風(fēng)草酸的藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380056583.3
• 申請(qǐng)日: 2013-08-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104869991B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約翰·埃里克森;普里賽·保羅;伊米莉亞·佩烏胡;M·A·阿卡巴爾沙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 約翰·埃里克森;普里賽·保羅;伊米莉亞·佩烏胡;M·A·阿卡巴爾沙
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365;A61P35/00;A61P31/20
• 代理公司: 北京聿宏知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11372
• 代理人: 吳大建,劉華聯(lián)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物防風(fēng)草酸(Anisomelic acid，AA)的新用途，所述防風(fēng)草酸從Anisomeles malabarica分離得到。特別是，本發(fā)明涉及防風(fēng)草酸的藥物組合物。本發(fā)明還公開(kāi)了防風(fēng)草酸及其組合物在抗病毒癌癥治療中的用途。

背景技術(shù)

宮頸癌是第二常見(jiàn)的影響全世界婦女的惡性腫瘤，每年診斷出約500,000例新病例，以及280,000例死亡。雖然外科手術(shù)和化學(xué)-放射療法能治愈80-95％的早期癌癥婦女以及60％和60％的局部晚期癌癥，疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是癌癥死亡的主要原因。目前的用于晚期和轉(zhuǎn)移性癌癥的細(xì)胞毒素治療的可選方案顯示出了一般程度的結(jié)果，即最大30％的響應(yīng)速率以及小于10個(gè)月的總體存活數(shù)。在傳統(tǒng)療法的成功率有限的情況下，對(duì)于宮頸癌的其他治療可選方案的興趣已增加。

大多數(shù)宮頸癌由一系列高風(fēng)險(xiǎn)的“瘤原性的”人類乳頭瘤病毒(HPV)類型感染引起，目前公認(rèn)超過(guò)99％的宮頸癌起始于HPV的感染。持續(xù)性HPV感染導(dǎo)致后續(xù)的不同等級(jí)的宮頸非典型增生和宮頸癌。與宮頸癌相關(guān)的主要高危基因型是HPV16和HPV18，這兩個(gè)共同導(dǎo)致約70％的宮頸癌。

HPV病毒基因組的整合以及E6和E7病毒蛋白的表達(dá)是這種癌癥發(fā)展的關(guān)鍵步驟。E6蛋白對(duì)營(yíng)養(yǎng)防御應(yīng)答的消除通過(guò)幾種重要的機(jī)制發(fā)生。最好地被描述的機(jī)制涉及腫瘤抑制物p53的失活和降解。E6通過(guò)與稱為E6相關(guān)蛋白(E6-AP)的細(xì)胞蛋白形成復(fù)合物來(lái)破壞p53的腫瘤抑制物功能。結(jié)果，失去了G1/S和G2/M的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，并且細(xì)胞容易會(huì)基因組不穩(wěn)定，這可能導(dǎo)致瘤的發(fā)展。

高危E6也激活端粒酶，所述端粒酶阻止端粒侵蝕并允許宿主細(xì)胞繼續(xù)通過(guò)多輪分裂而不破壞DNA。也有報(bào)道稱在HPV16E6永久人口腔黏膜角質(zhì)細(xì)胞和初級(jí)人氣道上皮細(xì)胞中，E6激活細(xì)胞核因子κB(NF-κB)而導(dǎo)致凋亡抑制蛋白2(IAP2)的表達(dá)加強(qiáng)。還發(fā)現(xiàn)c-IAP2的消耗導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這暗示HPV 16誘導(dǎo)的c-IAP2表達(dá)對(duì)于永久表型維持是必要的。

在HPV感染中表達(dá)非常早的第二個(gè)基因是E7。E7蛋白是進(jìn)入宿主細(xì)胞后維持病毒基因組的關(guān)鍵蛋白，最重要的功能之一是它與細(xì)胞蛋白中的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制物(Rb)家族結(jié)合的能力。E7通過(guò)結(jié)合以及瞄向用于降解的蛋白體來(lái)刺激pRb的磷酸化和失活。然后E2F轉(zhuǎn)錄因子被釋放以攜帶腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S期。E7與p21Cip和p27Kip相互作用，這樣來(lái)干擾其抑制細(xì)胞周期蛋白-周期蛋白依賴性蛋白激酶(cyclin-cdk)的活性以及接下來(lái)的細(xì)胞周期的能力。因此，E7蛋白在適于病毒復(fù)制的細(xì)胞環(huán)境的維持中起著非常重要的作用。

對(duì)于可以治療或改善癌癥的痛苦的藥劑的持續(xù)尋找過(guò)程中，天然產(chǎn)品提供了源源不斷的活性化合物的供應(yīng)，其越來(lái)越多地被利用。幾種來(lái)源于植物的化合物目前已成功的用于癌癥的治療中。

防風(fēng)草酸是從Anisomeles malabarica(L.)R.Br分離的雙萜類化合物，所述Anisomeles malabarica(L.)R.Br是一種屬于唇形科(Labiatae)的草本植物。這種植物通常叫做Malabar catmint，其在古代醫(yī)學(xué)中被推薦用于黏膜炎、間歇熱、腸道疾病和癌癥。植物的含水醇類(50％)提取物已經(jīng)顯示出具有抗癌活性。

到目前為止，防風(fēng)草酸本身沒(méi)有被暗示或用于抗病毒癌癥的治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是基于AA在HPV16陽(yáng)性的宮頸癌細(xì)胞中顯示出誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的良好效果的發(fā)現(xiàn)。其在非宮頸癌細(xì)胞和非癌的MEF細(xì)胞中不能有效地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

出乎意料的是，發(fā)現(xiàn)AA抑制E6和E7的蛋白表達(dá)水平，因此其能夠作為抗HPV劑起作用。

發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)AA誘導(dǎo)p53非依賴性的細(xì)胞凋亡，其主要是通過(guò)細(xì)胞凋亡抑制蛋白2(cIAP2)的下調(diào)，從而引起細(xì)胞凋亡半胱天冬酶的內(nèi)在激活。

與本發(fā)明相關(guān)的獲得的結(jié)果揭示了AA為具有新的作用機(jī)制的化合物，其在宮頸癌細(xì)胞中，修復(fù)p53介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

在發(fā)明人的知識(shí)范圍內(nèi)，這是第一次公開(kāi)AA作為病毒腫瘤蛋白表達(dá)的抑制劑以及作為用于人類乳頭瘤病毒(HPV)誘導(dǎo)的瘤的化療劑。由于癌癥中的E6/E7腫瘤蛋白和cIAP2蛋白作用的普遍重要性，所述化合物及其衍生物能被更廣泛地用于抗癌和抗病毒的療法中。

基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了防風(fēng)草酸及其鹽的藥物組合物用于哺乳動(dòng)物(包括人類和動(dòng)物)的抗癌治療中，特別是宮頸癌中。