[發(fā)明專利]具有PEG干擾素α-2b的穩(wěn)定的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380055849.2
• 申請日: 2013-10-25
• 公開（公告）號: CN104768569A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P·N·韋德伽瑪;A·D·阿普特-德斯潘德;R·S·莫迪
• 申請（專利權(quán)）人: 魯平有限公司
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K47/40;A61K47/48;A61K9/19;A61P31/12;A61P35/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了包括PEG-干擾素α-2b的穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明還提供了制備該組合物的方法、該組合物的給藥方法和包括該組合物的試劑盒。

背景技術(shù)

干擾素為真核細胞響應(yīng)病菌(如細菌、病毒或寄生蟲)的感染而分泌的細胞因子。因此，這些蛋白質(zhì)類對各種感染(主要是病毒感染和增殖異常，如癌癥)具有治療潛力(Pfeffer等，1998Cancer?Research?58,2489-2499)。

人干擾素基于其細胞來源和抗原性分為3類：α-干擾素(白細胞)、β-干擾素(成纖維細胞)和γ-干擾素(B細胞)(US?7632491)。重組α干擾素在超過二十年以前首次被US?FDA批準用于治療多毛細胞白血病。從那以后，不同類型重組干擾素是市售的，用于治療很多疾病，如慢性丙型肝炎、惡性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等(Pfeffer等，1998Cancer?Research58,2489-2499和Wang等，2002Advanced?Drug?Delivery?Reviews?54,547-570)。

然而，與很多其他腸胃外給藥蛋白質(zhì)類類似，其使用由于抗原性(導(dǎo)致形成中和抗體)和短的藥理學(xué)半衰期(因此導(dǎo)致給藥重復(fù)的劑量以實現(xiàn)期望的血濃度)具有一些限制(US6180096)。該問題可通過將這些蛋白質(zhì)與聚合物(如聚乙二醇(PEG))共軛來克服。PEG為非免疫原性和無毒的聚合物。此外，其溶于水和多種有機溶劑。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)與PEG部分化學(xué)地共軛時，該蛋白質(zhì)的溶解性提高(US?700314)。聚乙二醇化可提高分子的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，產(chǎn)生熱和物理穩(wěn)定性，抗酶降解，和延長體內(nèi)循環(huán)半衰期(由于從身體的清除減少)。然而，PEG分子的合適尺寸、蛋白質(zhì)-PEG比和聚乙二醇化工藝參數(shù)的選擇對聚乙二醇化工藝和獲得生物活性蛋白質(zhì)分子是重要的(Bailon等，1998Pharm.Sci.Technology?Today，第1卷，第8期，352-356)。

該共軛物的穩(wěn)定性可通過合適的組合物來獲得，該組合物可使共軛蛋白質(zhì)保持為穩(wěn)定形式且通過如冷凍干燥/凍干法的技術(shù)將水從組合物中除去(US20100074865)。

美國專利No.US?5730969公開了一種蛋白質(zhì)組合物，該蛋白質(zhì)組合物包括有效穩(wěn)定量的環(huán)糊精。

美國專利No.US7846427、US6180096、US6250469、US5766582和US7632491公開了包括PEG-干擾素的藥物組合物。

PCT申請WO?2010064258、WO?200135987、WO2008062481和WO2004096263公開了干擾素組合物。

本發(fā)明涉及一種包括聚乙二醇干擾素α-2b共軛物的穩(wěn)定組合物。

發(fā)明內(nèi)容

在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物包括生物活性的PEG-干擾素α-2b(PEG-IFNα-2b)和冷凍保護劑，該冷凍保護劑選自由2-羥基丙基β-環(huán)糊精(HPBCD)、三氯蔗糖和聚乙烯吡咯酮4000(PVP?4000)構(gòu)成的組。

在另一實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物包括PEG-IFNα-2b、冷凍保護劑和緩沖劑，該冷凍保護劑選自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP?4000構(gòu)成的組。

在再另一實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物的pH在4.0至8.0范圍內(nèi)，該藥物組合物包括PEG-IFNα-2b、冷凍保護劑和緩沖劑，該冷凍保護劑選自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP?4000構(gòu)成的組，且該緩沖劑選自由磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸鹽、左旋組氨酸和左旋精氨酸鹽酸鹽和其組合構(gòu)成的組。

在再另一實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物進一步包括一種或多種表面活性劑。

在再另一實施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物進一步任選地包括一種或多種張度劑以保持該藥物組合物的張度。

在再另一實施例中，本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物的方法。

在再另一實施例中，本發(fā)明涉及一種使用本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物治療人體疾病的方法。該疾病可為丙型肝炎、乙型肝炎或黑素瘤(包括完全淋巴結(jié)切除術(shù)的確定性外科手術(shù)切除術(shù)的84天內(nèi)的顯微鏡下或肉眼可見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。

以下提出的本發(fā)明的一個或多個實施例的細節(jié)本身僅為說明性的且不用于限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)點將從說明書和權(quán)利要求書中變得明顯。

具體實施方式