[發明專利]弱酸性pH響應性肽和含有其的脂質體

在審

• 申請號: 201380055158.2
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN104755490A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發明（設計）人: 小暮健太朗;濱進
• 申請（專利權）人: 大鵬藥品工業株式會社
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K9/127;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;張燕

本發明解決的問題是提供一種用于制備能夠在弱酸性pH環境中釋放目標物質的藥物輸送載體的肽化合物。本發明提供由親水氨基酸嵌段和疏水氨基酸嵌段構建的肽化合物，其中，(1)該肽化合物由總計24至36個氨基酸組成；(2)該親水氨基酸嵌段由總計4至10個氨基酸組成并具有?3.0至?1.0的平均親水指數；并且(3)該疏水氨基酸嵌段由總計20至32個氨基酸組成，其中包含一個或多個His殘基，并具有1.0至2.5的平均親水指數。

技術領域

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年10月22日提交的日本專利申請第2012-233011號的優先權，其公開內容全部引入本文以供參考。

本發明涉及弱酸性pH響應性肽和含有該肽的脂質體。

背景技術

在癌癥化療中，已進行了開發DDS以改善特異性的嘗試；然而，這些嘗試中幾乎均沒有關注腫瘤環境。具體而言，腫瘤組織處于具有低于生理條件(pH在7.4左右)的pH(pH在6.5左右)的特殊環境中。但是，尚未開發出以腫瘤組織特異性方式起作用以響應于該較小pH改變的藥物輸送載體。直到現在，預料到EPR效應(增強的滲透和保留效應)，作為親水大分子的聚乙二醇(PEG)已被用于修飾脂質體的表面等，并且修飾后的脂質體已被用作例如抗癌藥物(例如專利文獻(PTL)1)的載體。然而，在輸送至腫瘤組織后藥物從該PEG修飾的載體中的釋放是速度受限的，并且藥物不能被有效地釋放至腫瘤組織中。由于在N-末端區域存在堿性氨基酸(賴氨酸或精氨酸)，PTL 2中公開的肽-脂質體復合物保留了正電荷，并且電荷不根據pH發生改變；因此不能期望足夠的血液循環性質。

非專利文獻(NPL)1使用His片斷作為pH響應性區域。根據NPL1中公開的技術，外部環境的pH從7.4到5.0的劇烈降低導致中性His帶正電荷，且由此增加的靜電排斥引起膠束的破裂。但是，在弱酸性的pH 6.5時His不會單獨地被充分地質子化；因此，引起電荷反轉是困難的。為此，不能期望在pH為6.5時與膠束破裂相關的藥物釋放。

NPL 2公開了pH響應性膠束，當化學鍵合到嵌段聚合物末端的賴氨酸片斷的二甲基馬來酸由于pH的降低而解離時，該膠束的表面電荷由負變為正。在NPL 2中公開的肽中，二甲基馬來酸的解離導致了帶正電荷的賴氨酸殘基的暴露；即使pH升高，這樣的狀態也不回到原始狀態。

引用列表

專利文獻

PTL 1：JP2004-10481A

PTL 2：JP2004-523531A

非專利文獻

NPL 1：AIChE Journal,Vol.56,No.7,2010,pp.1922-1931

NPL 2:International Journal of Pharmaceutics,376,2009,pp.134-140

發明內容

技術問題

本發明的目的是提供一種用于制造能夠使目標物質在弱酸性pH環境如癌癥組織中釋放的藥物輸送載體的肽化合物。

問題的解決方案

本發明提供如下(1)至(10)項，其涉及肽化合物，包括該肽化合物的脂質體，或者使用該脂質體的物質引入劑。

(1)一種包括親水氨基酸嵌段和疏水氨基酸嵌段的肽化合物；

[1]所述肽化合物由總計24至36個氨基酸組成；