[發明專利]用于治療眼障礙的方法

無效

• 申請號: 201380054402.3
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN104936599A
• 公開（公告）日: 2015-09-23
• 發明（設計）人: 小路弘行;小田上剛直
• 申請（專利權）人: 株式會社棱鏡制藥
• 主分類號: A61K31/5365
• 分類號: A61K31/5365;A61P27/02;A61P27/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 蔡曉菡;黃希貴

公開內容背景

Wnt基因家族編碼一大類與Int1/Wnt1原癌基因和果蠅無翅(Drosophila?wingless)(Wg)(果蠅Wnt1同系物)(Cadigan等人(1997)Genes?&?Development?11:3286-3305)相關的分泌性蛋白質。Wnt在多種組織和器官中表達，并且是許多發育過程所需的，所述發育過程包括果蠅的分段；秀麗隱桿線蟲(C.?elegans)的內胚層發育；以及哺乳動物的肢極性建立、神經嵴分化、腎形態建成、性別決定和腦發育(Parr,等人(1994)Curr.?Opinion?Genetics?&?Devel.?4:523-528)。Wnt途徑是在胚胎發生期間和在成熟生物兩者的發育的主要調節物(Eastman,等人(1999)Curr?Opin?Cell?Biol?11:?233-240；Peifer,等人(2000)Science?287:?1606-1609)。

Wnt信號通過七跨膜域受體的Frizzled(Fz)家族轉導(Bhanot等人(1996)Nature?382:225-230)。Frizzled細胞表面受體(Fzd)在經典和非經典Wnt信號轉導兩者中均發揮重要作用。在經典途徑中，Fzd和LRP5/6(低密度脂蛋白受體相關蛋白質5和6)通過Wnt蛋白質活化后生成信號，其阻止通過“β連環蛋白破壞復合物”的β連環蛋白磷酸化和降解，允許穩定的β連環蛋白易位和在核中累積，并且因此允許Wnt信號轉導。(Perrimon(1994)Cell?76:781-784)(Miller，J.?R.(2001)Genome?Biology；3(1):1-15)。非經典Wnt信號轉導途徑較不充分確定：存在已提議的至少兩種非經典Wnt信號轉導途徑，包括平面細胞極性(PCP)途徑，Wnt/Ca++途徑和匯聚延伸途徑。

糖原合酶激酶3(GSK3)、腫瘤抑制基因產物APC(腺瘤性結腸息肉病)(Gumbiner(1997)Curr.?Biol.?7:R443-436)和支架蛋白Axin均為Wnt途徑的負調節物，并且一起形成“β連環蛋白破壞復合物”。在不存在Wnt配體的情況下，這些蛋白質形成復合物且促進β連環蛋白的磷酸化和降解，而Wnt信號轉導使復合物失活且阻止β連環蛋白降解。穩定的β連環蛋白因此易位至核，在其中它結合TCF(T細胞因子)轉錄因子(也稱為淋巴樣增強子結合因子-1(LEF1))，且充當TCF/LEF誘導的轉錄的輔激活物(Bienz,等人(2000)Cell?103:?311-320；Polakis,等人(2000)Genes?Dev?14:?1837-1851)。

Wnt信號轉導經由經典和非經典機制發生。在經典途徑中，Fzd和LRP5/6通過Wnt蛋白質活化后，穩定的β連環蛋白在核中累積且導致TCF靶基因活化(如上所述；Miller，J.?R.(2001)Genome?Biology；3(1):1-15)。非經典Wnt信號轉導途徑較不充分確定：已提議至少兩種非經典Wnt信號轉導途徑，包括平面細胞極性(PCP)途徑和Wnt/Ca⁺⁺途徑。

視神經和視網膜的疾病和變性病癥是全世界的失明主因。黃斑變性(MD)是負責高敏銳度視力，稱為黃斑的中央視網膜部分中的光感受器的喪失。年齡相關性黃斑變性(AMD)描述為“干性”或“濕性”。濕性、滲出性、新生血管形式的AMD影響約10%的具有AMD的人，并且特征在于生長穿過視網膜色素上皮(RPE)的異常血管，導致出血、滲出物、結瘢或漿液性視網膜脫離。百分比九十的AMD患者具有干燥形式，特征在于視網膜色素上皮的萎縮和黃斑光感受器的喪失。目前不存在任何形式的MD或AMD的治愈，盡管已用光動力療法在減弱方面獲得一些成功。

青光眼是起因于幾種不同的眼疾病的病癥，其通過對視神經的損害引起視力喪失。由于眼排出不足夠而升高的眼內壓(IOP)是青光眼的最常見原因。青光眼通常隨著眼老化而發展，或它可以由于眼損傷、炎癥、腫瘤或者在白內障或糖尿病的晚期病例中發生。它還可以通過由用類固醇治療引起的IOP的增加引起。證明在青光眼中有效的藥物療法通過減少玻璃體液產生或通過促進眼排出而降低IOP。此類試劑通常是血管擴張劑，并且像這樣作用于交感神經系統且包括腎上腺素能拮抗劑。