[發明專利]干細胞增強療法

在審

• 申請號: 201380053708.7
• 申請日: 2013-08-14
• 公開（公告）號: CN104717980A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 辛西婭·巴姆達德
• 申請（專利權）人: 米納瓦生物技術公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C12N5/00;C12N5/02
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

背景技術

腫瘤學家遇到的一個問題是，在殺傷患者的癌癥的過程中，他們必須平衡化療的益處和殺傷患者的風險。化療的威脅生命的副作用之一在于，細胞毒性藥物殺傷癌細胞但也殺傷健康細胞以及尤其是殺傷患者的干細胞。在骨髓中干細胞不斷再生以向身體供給攜帶氧的紅細胞、抗感染的白細胞、和引起血液凝固的血小板。化療和放療能夠破壞最終成為血細胞的干細胞，因此將患者生命置于危險之中，其使得醫師減少了癌癥殺傷治療。設計制劑來對抗癌癥治療的這些不利影響所遇到的問題在于，血細胞是終末分化細胞，這意味著它們不能分裂來復制它們本身。它們發育自在骨髓中的造血干細胞。這意味著，不可能從患者收集一些紅細胞或白細胞并體外擴增(expand)它們，然后將它們注射回到患者。

目前在市場上有不多的藥物，其用來在患者中調節干細胞發育。第一組，稱作紅細胞生成刺激劑(ESA)，包括依泊汀，以商品名Procrit和Epogen銷售，以及Aranesp。這些藥物用來治療慢性腎臟疾病患者和化療誘導貧血癌癥患者的貧血。這些藥物并不在骨髓中刺激干細胞的生長，而是偏斜患者的干細胞的發育，以致更多變成紅細胞譜系的血細胞。通過增加在骨髓中分化成紅細胞的干細胞的數目，紅細胞生成素針劑和紅細胞生成素針劑樣藥物有助于癌癥患者和慢性腎臟疾病患者。

用來刺激生產白細胞，集落刺激因子(CSF)，其包括G-CSF(粒細胞集落刺激因子：商品名為非格司亭)和GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子：沙格司亭，商品名為白細胞素)的另一類藥物會刺激生產白細胞的前體，其可以成熟以成為中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，并且可以連同或沒有連同環磷酰胺一起來給予。CSF還是干細胞動員者，其引起血細胞祖細胞分泌自骨髓。然而，G-CSF和GM-CSF的缺點在于，它們抑制骨形成。造血干細胞的另一種動員者是CXCR4拮抗劑AMD3100，據報道其動員血細胞祖細胞而沒有抑制骨形成。

紅細胞生成刺激劑(ESA)和CSF均可以用來加速自化療效果的血細胞的恢復，在骨髓移植以后使用，在干細胞移植以前或以后使用，其可以被移植到周圍血液，和/或用來治療可以得益于造血干細胞或血細胞或它們的祖細胞的增加的生產的患者。

ESA和CSF均是通過使干細胞的成熟偏斜向著造血干細胞譜系并一定使成熟偏離成其它類型的細胞來發揮作用。可以得出，可能存在不想要的和危險的副作用，其起源于在骨髓中生產的其它類型的細胞的抑制。事實上，FDA最近發出警告，重組人類紅細胞生成素α、紅細胞生成素針劑或Aranesp的使用會增加患上癌癥的風險并且還會增加心肌梗死和中風的風險。

因此，改善將是開發這樣的制劑，其刺激生產干細胞或使干細胞的發育偏斜于血細胞譜系，其中經由不同于ESA和CSF的途徑的途徑。對于現有技術狀態的更大的改善將是開發這樣的制劑，其刺激在骨髓中干細胞的生產，而不僅僅在一個方向上偏斜它們的成熟。對現有技術狀態的甚至更大的改善將是開發一種或多種這樣的制劑，其將刺激干細胞的生長，但將并不刺激癌細胞的生長或增加患者的患上另一種癌癥的風險。還更大的改善將是開發抗癌劑，其將殺傷癌細胞而沒有殺傷患者的干細胞。

發明內容

在一個方面，本發明涉及用于治療患者的方法，其中患者的血細胞或骨髓細胞已被耗盡，在一些情況下，其可以起因于暴露于輻射，上述方法包括給予患者干細胞特異性抗體。在另一個方面，本發明涉及用于治療患有低血細胞計數的患者的方法，上述方法包括通過給予患者干細胞特異性抗體來刺激造血干細胞或祖細胞的生長。

在另一個方面，本發明涉及體外刺激骨髓細胞、造血干細胞或祖細胞的生長，然后給予患有低血細胞計數患者的周圍血液或骨髓的方法，其中上述方法包括給予患者干細胞特異性抗體。

在另一個方面，本發明涉及用優先結合癌細胞(相比于它結合于干細胞)的抗體測試患者樣品來診斷癌癥的方法。

在一種優選的實施方式中，將本發明的癌癥特異性抗體給予患者，患者的治療方案還包括用干細胞特異性抗體進行治療。

在另一個方面，本發明涉及選擇用于治療癌癥的治療性抗體的方法，包括去除(de-selecting)那些結合于干細胞的抗體。類似地，本發明涉及選擇用于治療需要再生血細胞或骨髓細胞的病癥的治療性抗體的方法，包括去除那些結合于癌細胞的抗體。